NSintez
Юзер
-Коротко про бутират в Наркопедии
ОКСИБУТИРАТ НАТРИЯ
Оксибутират натрия (натриевая соль g-оксимасляной кислоты, гамма-ОН, ГОМК) имеет молекулярную массу 126 Д. Введен в клинику Н. Laborit в начале 60-х годов. ГОМК получена синтетически согласно структурной аналогии с g-аминомасляной кислотой (ГАМК), которая является естественным метаболитом организма, причем значительные запасы ГАМК обнаружены в мозговом веществе. ГАМК является биологическим тормозным веществом, с которым связано состояние бодрствования и сна.
Однако сама гамма-оксимасляная кислота, введенная в кровь, не может преодолеть гематоэнцефалический барьер, что и потребовало использования ее натриевой соли, благодаря чему ион оксибутирата достигает нервных структур и обнаруживает свое снотворное и наркотическое действие. В первозданном состоянии оксибутират натрия — ослый кристаллический гигроскопичный порошок, легко растворимый в воде и спирте. Его водные растворы имеют рН 7,9—8,9, стерилизуются кипячением в течение 30 мин. Для клинического применения выпускается в виде 20% раствора (ампулы по 10 мл).
Считается, что терапевтический индекс оксибутирата натрия один из наиболее высоких среди внутривенных наркотиков — около 30. Сам оксибутират не обладает первичной общей токсичностью: даже ежедневный прием препарата в дозе 5—8 г в течение 100 сут не вызывал каких-либо изменений в организме испытуемых. Применение суточных доз препаратов, намного превосходящих обычные терапевтические (до 30—40 г в сут), не оказывало существенных неблагоприятных влияний на органы жизнеобеспечения. Опасность может представлять скорее избыток иона натрия (8 ммоль на каждый г введенного препарата), чем сам ион оксибутирата.
Биотрансформация в организме. Около 90% всего количества оксибутирата окисляется в организме до углекислоты и воды, и значительно меньшая часть выделяется почками. Причем последний путь выведения не определяет судьбу наркотика в организме. Так как оксибутират расщепляется в цикле Кребса в метаболически активных тканевых структурах (мозг, миокард, почки), препарат даже считается средством защиты органов жизнеобеспечения от нарушений структуры и функции, связанных с тканевым дефицитом кислорода. При повторных введениях биотрансформация оксибутирата ускоряется и потому кумуляции не наблюдается.
Действие на нервные центры и синаптические структуры. Интимный механизм центрального эффекта оксибутирата до конца не выяснен. Действительно, по химической структуре g-оксимасляная кислота близка к g-аминомасляной (ГАМК). Но в мозгу оксибутират содержится в концентрации 1— 4 нМоль/г сырой ткани, что примерно в 1000 раз меньше концентрации ГАМК. И оксибутират не является предшественником ГАМК, как это предполагал А. Лабори более 35 лет тому назад: уровень ГАМК на высоте действия оксибутирата натрия не меняется, и биотрансформация препарата протекает без образования ГАМК. Есть предположение, что наркотический эффект анестетика зависит от накопления g-бутиролактата, поэтому и наступает достаточно медленно, примерно через 10—15 мин после введения в кровь всей дозы наркотика.
Уже в первых исследованиях действия оксибутирата на ЦНС обнаружены признаки его вмешательства на проведение возбуждения в спинном мозге. В обычной дозировке оксибутират натрия вызывает заметную гипомиотонию, что иногда дает проводить малые оперативные вмешательства без миорелаксантов. Отсюда берет начало назначение оксибутирата при гиперкинезах у пациентов с черепно-мозговой травмой, психомоторным возбуждением (белая горячка, столбняк), у лиц с передозировкой препаратов, вызывающих судороги (стрихнин, изониазид). Препарат блокирует преимущественно проведение возбуждения в афферентных путях висцеральных нервов, а также по моно- и полисинаптическим путям спинного мозга.
Предполагают, что оксибутират (или сопряженный с ним в организме бутиролакт) является своеобразным медиатором пресинаптического торможения, чем и объясняется его угнетающее действие на ЦНС. Угнетающее действие анестетика на высшие отделы ЦНС связывают со способностью ингибировать ГАМК-трансаминазу, участвующую в обеспечении активности нейронов. Наконец, действие анестетика опосредуется через адренэргические структуры:
оксибутират значительно повышает уровень дофамина, не изменяя концентрации других катехоламинов. Экзогенно введенный адреналин препятствует наркотическому сну, так же как и значительный эндогенный выброс гормона (феохромоцитома), а такой препарат как тиуроний — даже способствует пробуждению больных, находящихся в состоянии наркоза.
В то же время b-аденоблокатор обзидан значительно уменьшает продолжительность оксибутиратного сна (на 30%), хотя наркоз на фоне его действия наступает быстрее. Подобный эффект оказывает и такой антидепрессант как мелипрамин, действие которого опосредуется через адренэргические структуры мозга. Тогда как на фоне барбитуратного наркоза наблюдается противоположный эффект: обзидан значительно удлиняет наркоз и усиливает токсичность барбитуратов. Так или иначе, оксибутират выключает сознание за счет блока передачи в постсинаптических структурах среднего мозга (ядра ретикулярной формации) и прямого торможения активности центров коры.
Представления о нейрофизиологической сущности наркоза оксибутатом натрия противоречивы, несмотря на значительный период исследований [Осипова Н. А., 1988). Исследования Н. Laborit доказывали отчетливое депримирующее влияние этого наркотика на ЦНС. При этом он является преимущественно корковым агентом, но активность ретикулярной формации при обычных наркотических дозах не только не подавляется, но и повышается. Первичное для оксибутирата торможение таламокортикальной системы сопровождается соматовегетативным освобождением с повышением активности лимбических структур. В то же время W. Winters и соавт. (1967) высказывают совершенно противоположное мнение и рассматривают оксибутират натрия как препарат, вызывающий состояние кататонии, с сохранением болевой чувствительности и судорожными симптомами. Состояние первичного судорожного возбуждения приводит к дезорганизации и снижению активности ретикулярной формации с нарушением реакции на афферентные воздействия. Несмотря на своеобразие центрального действия оксибутирата на высшие отделы ЦНС и распространение наркотического торможения "сверху вниз", характерным является наличие "стадии электрической гиперактивности", характерной для эфира, барбитуратов и некоторых других общих анестетиков. Электроэнцефалографические и клинические симптомы начальных стадий наркоза оксибутиратом натрия, по мнению Н. А. Осиповой (1988), укладываются в картину эпилептоидного возбуждения ЦНС. Внешние судорожные проявления выражены здесь больше, чем при других внутривенных наркотиках, однако не настолько бурно, чтобы клиницисты расценивали их как эпилептоидный припадок.
Картину психического и двигательного покоя в начальной фазе действия оксибутирата натрия можно связать с действием малых концентраций препарата. Поэтому Ю.Н. Шанин и соавт. (1968) получили хорошие результаты при лечении судорожных состояний на почве отравления алкоголем и фосфор-органическими соединениями. С нарастанием концентрации оксибутирата развиваются изменения ЭЭГ, которые связывают с генерализацией возбуждения из подкорковых образований. Именно эти нейрофизиологические изменения А. Лабори считал результатом снятия координирующих влияний коры и растормаживания ретикулярной формации. Глубокие стадии наркоза оксибутиратом натрия поэтому должны рассматриваться как следствие постпароксизмальной депрессии ЦНС, проявляющейся замедлением ритмов ЭЭГ и прогрессирующим снижением ее амплитуды. Судорожные явления стихают, расстройства внешнего дыхания сменяются глубоким монотонным дыханием.
В свете этого для оксибутирата, как и ранее для предиона, характерен разрыв во времени между развитием клиники наркотического сна и ЭЭГ-признаков наркоза. Наконец, зависимость характера и скорости развития изменений ЭЭГ оказалась парадоксальной: чем больше начальная доза препарата, тем больше время, необходимое для развития выраженных изменений ЭЭГ. По динамике ЭЭГ можно судить о скорости насыщения, распределения и биотрансформации (выведения) из организма оксибутирата, как и всех небарбитуратных наркотиков, вводимых одновременно. Таким образом, можно достаточно определенно выделить три интервала:
от момента введения всей дозы препарата до появления первых изменений на ЭЭГ — период насыщения наркотиком;
период стабильного распределения наркотика в организме, характеризующийся продолжительностью самых глубоких изменений ЭЭГ;
время от начала регресса этой электрофизиологической картины до появления исходного ритма ЭЭГ — период биотрансформации (выведения) препарата.
Типична диссоциация между изменениями ЭЭГ (дельта-ритм, прерываемый периодами "молчания"), которые соответствуют электрофизиологическому отражению глубокого наркоза и клиническому состоянию поверхностной анестезии. Особенно важно, что развитие при этом глубокого торможения биоэлектрической активности полностью быстрообратимо и не сопровождается угнетением жизненно важных реакций.
Оксибутират не обладает тропностью к каким-либо тканям организма и его распределение зависит от интенсивности кровотока в том или ином органе. Во внутренней среде оксибутират сосуществует с гамма-бутиролактатом, что определяется активностью среды. Понятно, что в условиях внутренней среды организма, рН которой на тканевом уровне приближается к 7,0 и менее, основной формой активного вещества является оксибутират. Учитывая равномерность распределения оксибутирата в организме и отсутствие преимущественной тканевой фиксации активного вещества, несомненно наличие его пороговой концентрации в крови, при которой развивается наркотический эффект.
На основании сопоставления клинической и энцефалографической картины наркоза оксибутиратом натрия и концентрации вещества в крови установлено, что такая пороговая концентрация составляет для человека 170 мг/кг МТ. В обычных условиях обмена оксибутират (бутиролактат) довольно быстро подвергается метаболизму, в ходе которого возможно образование янтарной кислоты с включением ее в цикл Кребса. Темп биотрансформации зависит от интенсивности обмена в данном организме, но в стационарных условиях он примерно равномерен. Это позволяет определять зависимость концентрации наркотика в крови от его дозы не только в начальный момент, но и на любом этапе наркоза, ибо по Г. А. Шифрину и соавт. (1977) падение концентрации в крови носит экспотенциальный характер.
Начальная концентрация оксибутирата натрия (в мг/л крови) составляет 3,22—3,50 Да, где Да доза введенного оксибутирата в пересчете на 1 кг МТ больного. Через 2 ч (при отсутствии гиперметаболизма) эта концентрация снижается наполовину. Таким образом, при введении стандартной наркотической дозы 100 мг/кг МТ, начальная концентрация анестетика в крови составляет около 350 мг/л, и через 2 ч она придет к уровню 170 мг/л, т.е. наркотическое действие оксибутирата натрия прекратится. Повторное введение половинной дозы (50—60 мг/кг МТ) продлевает наркотический сон примерно на такой же промежуток времени.
Причем глубина наркоза зависит именно от начальной дозы. Многочисленными клиническими наблюдениями установлено, что при введении натрия оксибутирата в дозе 50—60 мг/кг МТ больной чаще всего засыпает в течение 30—40 мин, но его можно разбудить. Внутривенное введение препарата в дозе 100—150 мг/кг МТ обычно через 15—25 мин вызывает наркотический сон, который продолжается 1,5—2 ч. Произвольное пробуждение здесь исключено, хотя анальгезия недостаточна, и возникают тонические реакции напряжения скелетных мышц в ходе травматичных манипуляций. Для достижения стадии полноценного "хирургического сна" необходимо от 150 до 600 мг/кг МТ больного, причем конкретную дозу приходится подбирать индивидуально в связи с различной интенсивностью обменных процессов, разной чувствительностью больных к внутривенным анестетикам вообще и к оксибутирату натрия, в частности. В таких случаях легче контролировать глубину мононаркоза с помощью ЭЭГ, что позволяет подобрать эффективную дозу анестетика. В связи с тем, что оксибутират потенцирует действие анальгетиков, производных фенотиазина, других наркотиков, можно идти по линии комбинированной анестезии или премедикации, усиленной одним из перечисленных средств, что позволяет снизить начальную дозировку оксибутирата натрия до уровня сна. Именно такой подход лишает наркоз оксибутиратом натрия тех достоинств, которые обеспечивает сам препарат как мононаркотик.
Итак, оксибутират натрия вызывает анестезию без глубокой первичной депрессии нервных центров и выраженных нарушений вегетативной регуляции. Этими качествами он существенно отличается от действия барбитуратов и других внутривенных анестетиков. Близость оксибутирата к естественным метаболитам мозга, малая токсичность, отсутствие выраженных побочных угнетающих влияний на гемодинамику и дыхание обеспечивают перспективу его применения у самых критических пациентов.
Слабость аналъгезирующего действия обычных доз оксибутирата натрия (до 250 мг/кг МТ больного) в связи с недостаточным угнетением активности ядер ретикулярной формации ствола и центров специфической болевой чувствительности может быть устранена с помощью средств, имеющих близкие с оксибутиратом точки приложения. К числу таких агентов может быть отнесено вливание глюкозированных растворов с инсулином, а также препаратов, оказывающих тормозные влияния на первичные нервные структуры (глютаминовая кислота). Именно этим механизмом объясняют потенцирующий эффект оксибутирата на действие других наркотиков. При этом токсичность комбинации не превышает токсичности отдельных компонентов смеси. В дозе 50— 60 мг/кг МТ натрия оксибутират повышает наркотическую активность гексенала и тиопентала натрия в 3 раза, а длительность их действия в 7 раз. Он также потенцирует активность эфира, фторотана, закиси азота и других ингаляционных "корковых" анестетиков, хотя и в меньшей степени.
Потенцирующее влияние оказывает оксибутират натрия и на действие анальгетиков (опиатов и опиоидов). Причем их болеутоляющая способность усиливается в 1,52 раза, но уменьшается или не меняется их токсичность, например, по влиянию на дыхание. В свою очередь, наркотические анальгетики не только усиливают, но и удлиняют наркотический эффект оксибутирата. Здесь не исключено повышение чувствительности синаптических структур к анестетикам, замедление их инактивации. В то же время оксибутират не влияет на вегетативную иннервацию, не обладает миотропным спастическим действием и не блокирует нервно-мышечную передачу.
Клиническая картина мононаркоза оксибутиратом натрия весьма своеобразна. Она отличается существенно от клиники наркоза любым ингаляционным или другим внутривенным анестетиком. Представляется возможным выделять пять стадий развития наркоза оксибутиратом натрия.
I стадия — засыпание — развивается при нормальном уровне обмена в организме больного после введения оксибутирата в дозе 50—60 мг/кг МТ, причем сон не отличается от физиологического с возможностью произвольного пробуждения пациента. Рефлекторная активность сохранена. Дыхание и системное АД не меняются. Пульс несколько урежен.
II стадия — возбуждение — наступает после быстрого впрыскивания 100—120 мг/кг МТ оксибутирата. Произвольное пробуждение невозможно, однако реакция на боль и рефлексы (зрачковый, и роговичный) не подавлены, иногда даже оживлены, хотя сухожильные рефлексы снижены. Нередко в этой стадии проявляются мышечная гиперактивность и двигательное возбуждение в ответ на быстрое введение наркотика, стимулируется саливация. Дыхание часто аритмично при нормальном или несколько увеличенном МОД. Пульс и АД заметно не меняются, если нет болевых раздражении и двигательного возбуждения.
III стадия — глубокий сон без анальгезии — достигается дозой наркотика в 150—200 мг/кг МТ. Зрачки узкие, но их реакция на свет, как и роговичный рефлекс, сохранена. Дыхание, пульс, системное АД стабильны. Болевая чувствительность понижена, но полностью не выключена.
IV стадия — хирургический сон — характеризуется появлением анальгезии и обеспечивается внутривенным введением наркотика в дозе 250— 300 мг/кг МТ. Глоточные, гортанные рефлексы подавлены, корнеальные и зрачковые — угнетены. Наблюдается расслабление скелетных и жевательных мышц, угнетение дыхания. Пульс замедлен на 10—20 уд. в мин по сравнению с исходным уровнем, АД умеренно понижено.
V стадия — глубокий наркоз — с арефлексией, релаксацией скелетной мускулатуры и угнетением дыхания — развивается после медленного введения оксибутирата в больших дозах (350—600 мг/кг МТ). Она наступает через 20—25 мин от начала введения препарата и сохраняется в течение 2—3 ч, требует тщательного контроля анестезиологом жизненно важных функций больного, если он находится на самостоятельном дыхании. Изменения показателей кровообращения вариабельны со склонностью к артериальной гипотензии и брадикардии, иногда достигающей 40—50 сокращений в мин. В ходе хирургической операции эти изменения выражены менее, по сравнению с ситуацией, когда пациент оставлен в покое.
У ослабленных и истощенных больных стадия глубокого наркоза может развиваться в ответ на введение оксибутирата в гораздо меньших дозах (150— 200 мг/кг МТ). Этот факт свидетельствует о том, что разграничение стадий наркоза по величине введенной дозы затруднительно и весьма предварительно, особенно у лиц с предшествующими наркозу нарушениями газообмена и гемодинамики. Однако это обстоятельство не должно служить отказом от анестезии оксибутиратом натрия в критических ситуациях, у пациентов с большим хирургическим риском. Напротив, именно в подобных ситуациях обращение к данному анестетику наиболее целесообразно, причем за течением наркоза можно успешно наблюдать по клиническим признакам и показателям обычно доступных приборов стандартного мониторинга.
Действие на дыхание. В малых дозах (60—150 мг/кг МТ больного), у физически крепких лиц, заметных изменений вентиляции и газообменной функции легких на высоте наркоза не наблюдается. На начальном этапе наркоза некоторые изменения могут оказывать некоординированные сокращения отдельных групп произвольных мышц, которые провоцируются нанесением болевого раздражения. В хирургической стадии наркоза объем альвеолярной вентиляции не нарушается.
В отличие от других наркотиков, в том числе и виадрила, оксибутират натрия вызывает наркотический сон, не сопровождающийся снижением потребления кислорода. Даже при использовании в 2—3 раза больших доз дыхательный центр наркотизированного больного остается чувствительным к увеличению концентрации СO2 во вдыхаемом воздухе, что свидетельствует о сохранении его активности.
Вместе с тем при исследовании показателей внешнего дыхания методом спирографии, выявляют отчетливое уменьшение МОД под влиянием средних доз оксибутирата натрия (150—200 мг/кг МТ). Разумеется, более высокие дозы и быстрое введение наркотика могут приводить к респираторной гипо-ксемии, что исключает проведение анестезии без ИВЛ. Именно этот недостаток мононаркоза оксибутиратом натрия заставляет не спешить с дезинтубацией после вынужденно коротких вмешательств (диагностическая торактомия или чревосечение) и применять вспомогательную ИВЛ или хотя бы подачу кислорода через интубационную трубку. Необходимость такого приема или использования воздуховода с подачей через него O2 определяется замедлением восстановления фарингеальных или ларингеальных защитных рефлексов на фоне замедленного пробуждения или остаточного наркотического сна.
В комбинации с небольшими дозами анальгетиков умеренные дозы оксибутирата натрия (до 150 мг/кг МТ) могут быть использованы при неполостных операциях с сохранением спонтанного дыхания. Оказалось, что натрия оксибутират в средних наркотических дозах обладает специфическими свойствами стимулировать дыхание во время оперативных вмешательств [Беляков В. А. и др., 1996]. Это определяется специфической способностью данного наркотика повышать тонус холинэргической системы, ответственной наравне с серотонинэргической системой за центральную регуляцию дыхания [Базаревич Г. Я. и др., 1979].
Действие на кровообращение. Частота сердечных сокращений на фоне хирургической стадии наркоза оксибутиратом натрия, как правило, уменьшается, особенно у пациентов с исходной тахикардией. Однозначных мнений о действии оксибутирата на сосудистый тонус нет. В целом, натрия оксибутират, при медленном введении, оказывает легкий вазоплегический эффект и не снижает объемной скорости кровотока. В ответ на введение малых, субнаркотических доз анестетика достаточно закономерно повышение диастолического давления на 20—30 мм рт. ст. Более высокие дозы (120—150 мг/кг МТ) вызывают повышение как систолического, так и диастолического артериального давления. Частота сердечных сокращений при этом отличается большой стабильностью. Такое кратковременное повышение АД в ходе травматичной операции не следует связывать с недостаточной дозировкой препарата и неполным торможением ядер ретикулярной формации мозга. Это обусловлено усилением нисходящих влияний промежуточного и среднего мозга на сердечно-сосудистую систему под влиянием самого натрия оксибутирата [Синицын Л. Н., 1974; Синицын Л. Н, Беляков В. А., 1977].
При использовании оксибутирата натрия у пациентов с травматическим шоком в ответ на введение анестетика (до самого момента срочного вмешательства) наблюдают подъем АД, степень которого зависит от выраженности артериальной гипотензии: чем значительнее гипотензия, тем более значителен подъем АД. Это позволяет считать оксибутират натрия именно средством выбора для анестезии у пациентов такой категории. Не исключено, что этот гемодинамический эффект определяется перемещением внеклеточной жидкости во внутрисосудистый сектор с увеличением ОЦК на 8—10%. Но главное значение имеет возрастание МОК за счет улучшения сократительной способности миокарда. В подобных ситуациях (профузное кровотечение, геморрагический шок) постепенно возрастала скорость кровотока в микрососудах, форменные элементы крови приобретали осевую ориентацию, увеличивалось число функционирующих капилляров.
При введении в наркоз оксибутиратом не возникает серьезных изменений ЭКГ. Наоборот, при наличии отчетливых гипоксических изменений у значительной части больных наблюдается положительная динамика электрофизиологических показателей. Как правило, исчезала блокада пучка Гиса, связанная с общим снижением коронарного кровотока (геморрагический шок). Установлено отчетливое антиаритмическое действие оксибутирата натрия и повышение устойчивости миокарда к раздражению как из центральных, так и из периферических зон. Выраженная защита сердечной мышцы и стабильность кровообращения при больших операциях обеспечивается введением наркотика в больших дозах (300—500 мг/кг МТ). Возможные изменения ЭКГ скорее являются ответом на перераспределение калия между жидкостными пространствами миокарда: изредка наблюдают предсердные экстрасистолы, миграцию водителя ритма в нижележащие отделы проводящей системы сердца, уменьшение величины зубца Р, укорочение Р-O, дифференциацию интервала Т-Р, если до наркоза наблюдалось смещение зубцов. Не исключено, что определенное влияние оказывает предотвращение избыточной активации ПОЛ в миокарде при развитии его повреждения [Долгих В. Т., Меерсон Ф. А., 1982].
В умеренных дозах оксибутират натрия не приводит к снижению производительности сердца. Некоторое снижение показателей центральной гемоди-намики на фоне глубокого сна, соответствует обычной реакции на физиологический сон и не может быть отнесено к действию на миокард. Эта стабильность производительности сердца сохраняется и на фоне травматичного этапа многих операций при отсутствии нарушений легочного газообмена и стабильном уровне ОЦК и его компонентов (лучше по показателю глобулярного объема крови).
Действие на печень и почки. Влияние оксибутирата на функцию основных органов жизнеобеспечения в экстремальных условиях их деятельности следует рассматривать с двух позиций: как с позиции стабилизации органного кровотока, так и воздействия наркотика на обмен веществ на органном уровне. При наркозе оксибутиратом натрия не только отсутствуют существенные изменения сердечного выброса, но и заметно (почти в 2 раза) возрастает печеночный кровоток, что объясняют прямым воздействием анестетика на сосуды гепатопортальной зоны. Причем на фоне операционной травмы обычный ответ на нее в виде снижения органного кровотока выражен меньше, а к концу операции наступает нормализация печеночного кровотока.
Значение имеет и прямое воздействие оксибутирата на печеночный метаболизм: ориентируя обмен в печени по аэробному пути, он создает благоприятные условия для осуществления многих функций этого органа, в том числе и биотрансформации, и элиминации циркулирующих эндогенных токсических субстанций. Поэтому, не влияя на биохимические и морфологические показатели, характеризующие функциональное состояние печени при ее значительном повреждении, оксибутират обеспечивает отчетливый протекторный эффект в отношении состояния функции ЦНС на фоне начальных проявлений печеночной энцефалопатии.
Действие оксибутирата на почки также может рассматриваться с двух позиций, учитывая тот факт, что этот орган имеет один из самых высоких уровней потребления кислорода (в пересчете на 100 г ткани). Антигипоксическая защита и улучшение кровообращения в бассейнах почечных артерий подтверждаются способностью оксибутирата восстанавливать функцию почек при возникновении олигурии в экстремальных условиях (предельная по темпу и объему кровопотеря, разлитой перитонит), для которых такое нарушение характерно. В тех случаях, когда для выполнения успешного вмешательства использовали анестезию, основным компонентом которой становится оксибутират натрия, у большинства пациентов не требовалось прибегать к стимуляции диуреза: он восстанавливался самостоятельно.
Не исключено, что тенденция к полиурии на фоне наркоза оксибутиратом связана с опосредованной активацией лимбических структур [Осипова Е. А., 1988]. Полагают, что высокий темп диуреза и уменьшение концентрации креатинина в моче на фоне малых доз оксибутирата натрия можно рассматривать как относительную полиурию. Причиной такой полиурии может быть избыточное возбуждение лимбической системы и гипоталамуса, что реализуется в вегетативные реакции в виде тахикардии, артериальной гипертензии, высокий уровень ОКС и повышение влажности кожи в травматичный момент операции, а также в нарастание расхода миорелаксантов. Тем более, что оксибутират не изменяет общей тенденции к угнетению юкстамедуллярного аппарата почек, которая возникает на фоне гипоксии любого происхождения.
Действие на гуморальную регуляцию, тканевой обмен и внутреннюю среду. Анестезия умеренными дозами оксибутирата натрия не оказывает значительного стимулирующего влияния на гипоталамо-гипофизо-адреналовую систему: уровень глюкокортикостероидов (ГКС) в плазме крови обычно не возрастает. Лишь при операциях со спонтанным дыханием было отмечено повышение кортизона до 200 мкг/л (всего в 1,3 раза от исходного), тогда как при обычном наркозе эфиром этот показатель возрастал в 3 раза. В то же время типичное возрастание плазменного уровня АКТГ на 80% позволяет высказать предположение о необходимости использования оксибутирата натрия как компонента анестезии у пациентов со сниженной функцией коры надпочечников. Одновременно с этим отсутствует повышение концентрации глюкозы крови даже в тех случаях, когда оксибутират используют только для выключения сознания (до дозы в 120 мг/кг МТ). Наоборот, нередка тенденция к гипогликемии, а повышенный на 41—50% выброс инсулина в сочетании с гипергликемией может указывать лишь на недостаточную стресслимитирующую активность таких доз оксибутирата натрия.
Характерной особенностью влияния наркотика на электролитный обмен оказалась тенденция к гипокалиемии, тогда как концентрация калия и натрия в эритроцитах практически не менялась. При массивных гемотрансфузиях на фоне наркоза оксибутиратом не наблюдается гиперкалиемия, которая обычно, хотя бы кратковременно, прослеживается по ходу операции [Беляков В. А. и др., 1978]. Не исключено, что эти изменения определяются влиянием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему гуморальной регуляции, изменяя взаимодействие между ее компонентами. Именно угнетением секреции альдостерона можно объяснять явления трансминерализации у таких пациентов — появление гипокалиемии и тенденции к гипернатриемии [Грибков А. В. и др., 1992]. Не меняются и метаболические показатели кислотно-основного состояния крови, если гемодинамика на протяжении наркоза оставалась стабильной. На фоне эпизода гипотензии, связанной с одномоментной значительной кровопотерей, менее выражен метаболический ацидоз и лактатемия. Эти показатели свидетельствуют об одной из наиболее важных сторон действия оксибутирата, а именно способности улучшать клеточный метаболизм на фоне тканевой гипоксии любого генеза, возможность возникновения которых в условиях травматичной хирургической операции и общей анестезии реальна.
Установлено, что оксибутират натрия предупреждает функциональные изменения, вызванные кислородным голоданием, задерживает развитие тяжелых органных дисфункций [Хватова Е. М., Мартынов Н. В., 1977]. В то время как введение виадрила уже на фоне развившегося гипоксического эпизода не предупреждает развития таких осложнений, хотя и не усугубляет их, в отличие от наркоза эфиром или фторотаном [Михайлович В. А., 1977]. Поэтому при обширных оперативных вмешательствах, которые с большой вероятностью могут осложниться развитием тяжелой гипоксии (геморрагический шок, клиническая смерть и т. д.), целесообразно включать оксибутират натрия в состав анестезиологического пособия.
В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в предельно короткие сроки успевает включить не только приспособительные механизмы на разных уровнях обменной интеграции, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в клетках органов жизнеобеспечения. Поэтому вряд ли можно ожидать успеха от применения умеренных доз данного анестетика. Действие предварительно введенного оксибутирата предотвращает, с одной стороны, активацию перекисного окисления липидов в миокарде и других активно функционирующих тканевых структурах и развитие их повреждения при интенсивном эмоционально-болевом воздействии, с другой. Существует и иная возможность, которая состоит в том, что оксибутират, введенный в достаточном количестве (!), в организме превращается в янтарный полуальдегид, а затем в янтарную кислоту, которая является НАД-зависимым субстратом окисления, что может сыграть положительную роль в обеспечении ресинтеза АТФ в сердце и других органах при нарушении использования других НАД-зависимых субстратов [Долгих В. Т., Меерсон Ф. А., 1982].
Показания. Как вводный наркотик оксибутират натрия может использоваться, когда есть некоторое время для его введения: идет организация хирургического вмешательства, все подготавливается для ее проведения на протяжении 20—30 мин. Индукция в анестезию оксибутиратом ускоряется к становится более гладкой, если предварительно вливается 200—300 мл 1% раствора глютаминовой кислоты. В экстренных ситуациях (кровотечение), наоборот, следует ускорить введение в анестезию. Это удается всегда за счет небольших доз тиопентала натрия (всего 100—200 мг для взрослого человека, иногда в одном шприце с раствором оксибутирата), или пропанидида (500 мг) в сочетании с 2 г оксибутирата, учитывая потенцирующее действие последнего на наркотический эффект данных препаратов. Время индукции сокращается до 2—3 мин. Двигательное возбуждение обычно отсутствует. Доза оксибутирата натрия, используемая вслед за этим, зависит от конкретной задачи по поддержанию анестезии: либо это выключение сознания, и тогда она редко превышает 120 мг/кг МТ, либо она может превышать сразу 250 мг/кг МТ. В последнем случае анестезиолог вправе ожидать проявления всех благоприятных сторон действия анестетика, особенно если он рассчитает дозу по примерному времени вмешательства. Мононаркоз оксибутиратом натрия представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и потому имеет наибольшую ценность у больных с различными вариантами эндогенной интоксикации (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность), показан у пациентов в состоянии значительной гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические поражения миокарда).
Стимуляция дыхания позволяет проводить наркоз натрием оксибутиратом на спонтанном дыхании у больных с заведомо трудными интубациями трахеи или невозможностью введения воздуховода, например, с послеожоговыми деформациями лица и шеи [Беляков В. А. и др., 1996]. Недостаточный анальгетический эффект такой анестезии может быть восполнен использованием субнаркотических доз калипсола (0,5 мг/кг МТ) или ненаркотических анальгетиков типа кеторолака или бензофурокаина (100—200 мг).
Оксибутират в чистом виде может применяться для обезболивания родов, особенно патологических, учитывая безвредность анестетика для плода, способность облегчать раскрытие шейки матки, отсутствие угнетающего действия на сократительную активность матки. Оксибутират натрия может быть применен для длительной седации у пациентов с острыми соматогенными психозами различного происхождения, что является необходимым компонентом их интенсивного лечения.
Многие реаниматологи отдают предпочтение оксибутирату перед тиопенталом при медикаментозной профилактике мозговой смерти (остановка сердца, тяжелая ЧМТ), исходя из реального отсутствия угнетающего действия даже больших повторных и суммарных доз препарата (нет кумуляции !) на кровообращение, из возможности проведения на фоне его действия лечебной гипотермии, достижения полноценной синхронизации восстановившегося дыхания больного с режимом работы аппарата ИВЛ.
Недостатки наркоза оксибутиратом. Медленность введения в анестезию, инерция наркотического действия и небольшая управляемость анестезии сдерживают симпатии анестезиологов к оксибутирату натрия. На фоне быстрых внутривенных введений наркотика (попытка ускорить индукцию в анестезию) иногда развивается дрожь языка и конечностей, двигательное возбуждение, тонические судороги, рвота и даже остановка дыхания, что также отпугивает клиницистов, предпочитающих избирать более "спокойный" метод обезболивания. Все это можно предотвратить соответствующей непосредственной премедикацией (бензодиазепины, мидокалм).
Определенным, но не решающим, недостатком следует считать медленность полного пробуждения, хотя посленаркозная седатация может оказаться полезной при необходимом для некоторых хирургических больных продолженном выведении из анестезии. Некоторые неблагоприятные явления могут быть предупреждены (метаклопрамид в непосредственной премедикации) или купированы в ближайшем посленаркозном периоде: нередкие возбуждение и рвота по ходу пробуждения легко снимаются дипразином (пиполфеном).
Противопоказания. Возможность развития клинически существенной гипокалиемии (по ЭКГ-признакам — снижение амплитуды зубца Т) заставляет осторожно относиться к применению оксибутирата натрия у больных с явным дефицитом калия, миастенией, особенно когда высокие дозы оксибутирата сочетают с введением растворов глюкозы с инсулином. Необходима осторожность в использовании оксибутирата натрия у женщин с токсикозом беременности, особенно с гипертензионным синдромом, у пациентов с выраженными явлениями тиреотоксикоза и при кризах, связанных с наличием или удалением гормонально активных образований (феохромоцитома). Не рекомендуют применять оксибутират у больных с эпилепсией, исходя из концепции В. И. Сачкова и Ю. Б. Абрамова (1976) о судорожном развитии общей анестезии для большинства общих анестетиков, в том числе и для оксибутирата натрия.
ОКСИБУТИРАТ НАТРИЯ
Оксибутират натрия (натриевая соль g-оксимасляной кислоты, гамма-ОН, ГОМК) имеет молекулярную массу 126 Д. Введен в клинику Н. Laborit в начале 60-х годов. ГОМК получена синтетически согласно структурной аналогии с g-аминомасляной кислотой (ГАМК), которая является естественным метаболитом организма, причем значительные запасы ГАМК обнаружены в мозговом веществе. ГАМК является биологическим тормозным веществом, с которым связано состояние бодрствования и сна.
Однако сама гамма-оксимасляная кислота, введенная в кровь, не может преодолеть гематоэнцефалический барьер, что и потребовало использования ее натриевой соли, благодаря чему ион оксибутирата достигает нервных структур и обнаруживает свое снотворное и наркотическое действие. В первозданном состоянии оксибутират натрия — ослый кристаллический гигроскопичный порошок, легко растворимый в воде и спирте. Его водные растворы имеют рН 7,9—8,9, стерилизуются кипячением в течение 30 мин. Для клинического применения выпускается в виде 20% раствора (ампулы по 10 мл).
Считается, что терапевтический индекс оксибутирата натрия один из наиболее высоких среди внутривенных наркотиков — около 30. Сам оксибутират не обладает первичной общей токсичностью: даже ежедневный прием препарата в дозе 5—8 г в течение 100 сут не вызывал каких-либо изменений в организме испытуемых. Применение суточных доз препаратов, намного превосходящих обычные терапевтические (до 30—40 г в сут), не оказывало существенных неблагоприятных влияний на органы жизнеобеспечения. Опасность может представлять скорее избыток иона натрия (8 ммоль на каждый г введенного препарата), чем сам ион оксибутирата.
Биотрансформация в организме. Около 90% всего количества оксибутирата окисляется в организме до углекислоты и воды, и значительно меньшая часть выделяется почками. Причем последний путь выведения не определяет судьбу наркотика в организме. Так как оксибутират расщепляется в цикле Кребса в метаболически активных тканевых структурах (мозг, миокард, почки), препарат даже считается средством защиты органов жизнеобеспечения от нарушений структуры и функции, связанных с тканевым дефицитом кислорода. При повторных введениях биотрансформация оксибутирата ускоряется и потому кумуляции не наблюдается.
Действие на нервные центры и синаптические структуры. Интимный механизм центрального эффекта оксибутирата до конца не выяснен. Действительно, по химической структуре g-оксимасляная кислота близка к g-аминомасляной (ГАМК). Но в мозгу оксибутират содержится в концентрации 1— 4 нМоль/г сырой ткани, что примерно в 1000 раз меньше концентрации ГАМК. И оксибутират не является предшественником ГАМК, как это предполагал А. Лабори более 35 лет тому назад: уровень ГАМК на высоте действия оксибутирата натрия не меняется, и биотрансформация препарата протекает без образования ГАМК. Есть предположение, что наркотический эффект анестетика зависит от накопления g-бутиролактата, поэтому и наступает достаточно медленно, примерно через 10—15 мин после введения в кровь всей дозы наркотика.
Уже в первых исследованиях действия оксибутирата на ЦНС обнаружены признаки его вмешательства на проведение возбуждения в спинном мозге. В обычной дозировке оксибутират натрия вызывает заметную гипомиотонию, что иногда дает проводить малые оперативные вмешательства без миорелаксантов. Отсюда берет начало назначение оксибутирата при гиперкинезах у пациентов с черепно-мозговой травмой, психомоторным возбуждением (белая горячка, столбняк), у лиц с передозировкой препаратов, вызывающих судороги (стрихнин, изониазид). Препарат блокирует преимущественно проведение возбуждения в афферентных путях висцеральных нервов, а также по моно- и полисинаптическим путям спинного мозга.
Предполагают, что оксибутират (или сопряженный с ним в организме бутиролакт) является своеобразным медиатором пресинаптического торможения, чем и объясняется его угнетающее действие на ЦНС. Угнетающее действие анестетика на высшие отделы ЦНС связывают со способностью ингибировать ГАМК-трансаминазу, участвующую в обеспечении активности нейронов. Наконец, действие анестетика опосредуется через адренэргические структуры:
оксибутират значительно повышает уровень дофамина, не изменяя концентрации других катехоламинов. Экзогенно введенный адреналин препятствует наркотическому сну, так же как и значительный эндогенный выброс гормона (феохромоцитома), а такой препарат как тиуроний — даже способствует пробуждению больных, находящихся в состоянии наркоза.
В то же время b-аденоблокатор обзидан значительно уменьшает продолжительность оксибутиратного сна (на 30%), хотя наркоз на фоне его действия наступает быстрее. Подобный эффект оказывает и такой антидепрессант как мелипрамин, действие которого опосредуется через адренэргические структуры мозга. Тогда как на фоне барбитуратного наркоза наблюдается противоположный эффект: обзидан значительно удлиняет наркоз и усиливает токсичность барбитуратов. Так или иначе, оксибутират выключает сознание за счет блока передачи в постсинаптических структурах среднего мозга (ядра ретикулярной формации) и прямого торможения активности центров коры.
Представления о нейрофизиологической сущности наркоза оксибутатом натрия противоречивы, несмотря на значительный период исследований [Осипова Н. А., 1988). Исследования Н. Laborit доказывали отчетливое депримирующее влияние этого наркотика на ЦНС. При этом он является преимущественно корковым агентом, но активность ретикулярной формации при обычных наркотических дозах не только не подавляется, но и повышается. Первичное для оксибутирата торможение таламокортикальной системы сопровождается соматовегетативным освобождением с повышением активности лимбических структур. В то же время W. Winters и соавт. (1967) высказывают совершенно противоположное мнение и рассматривают оксибутират натрия как препарат, вызывающий состояние кататонии, с сохранением болевой чувствительности и судорожными симптомами. Состояние первичного судорожного возбуждения приводит к дезорганизации и снижению активности ретикулярной формации с нарушением реакции на афферентные воздействия. Несмотря на своеобразие центрального действия оксибутирата на высшие отделы ЦНС и распространение наркотического торможения "сверху вниз", характерным является наличие "стадии электрической гиперактивности", характерной для эфира, барбитуратов и некоторых других общих анестетиков. Электроэнцефалографические и клинические симптомы начальных стадий наркоза оксибутиратом натрия, по мнению Н. А. Осиповой (1988), укладываются в картину эпилептоидного возбуждения ЦНС. Внешние судорожные проявления выражены здесь больше, чем при других внутривенных наркотиках, однако не настолько бурно, чтобы клиницисты расценивали их как эпилептоидный припадок.
Картину психического и двигательного покоя в начальной фазе действия оксибутирата натрия можно связать с действием малых концентраций препарата. Поэтому Ю.Н. Шанин и соавт. (1968) получили хорошие результаты при лечении судорожных состояний на почве отравления алкоголем и фосфор-органическими соединениями. С нарастанием концентрации оксибутирата развиваются изменения ЭЭГ, которые связывают с генерализацией возбуждения из подкорковых образований. Именно эти нейрофизиологические изменения А. Лабори считал результатом снятия координирующих влияний коры и растормаживания ретикулярной формации. Глубокие стадии наркоза оксибутиратом натрия поэтому должны рассматриваться как следствие постпароксизмальной депрессии ЦНС, проявляющейся замедлением ритмов ЭЭГ и прогрессирующим снижением ее амплитуды. Судорожные явления стихают, расстройства внешнего дыхания сменяются глубоким монотонным дыханием.
В свете этого для оксибутирата, как и ранее для предиона, характерен разрыв во времени между развитием клиники наркотического сна и ЭЭГ-признаков наркоза. Наконец, зависимость характера и скорости развития изменений ЭЭГ оказалась парадоксальной: чем больше начальная доза препарата, тем больше время, необходимое для развития выраженных изменений ЭЭГ. По динамике ЭЭГ можно судить о скорости насыщения, распределения и биотрансформации (выведения) из организма оксибутирата, как и всех небарбитуратных наркотиков, вводимых одновременно. Таким образом, можно достаточно определенно выделить три интервала:
от момента введения всей дозы препарата до появления первых изменений на ЭЭГ — период насыщения наркотиком;
период стабильного распределения наркотика в организме, характеризующийся продолжительностью самых глубоких изменений ЭЭГ;
время от начала регресса этой электрофизиологической картины до появления исходного ритма ЭЭГ — период биотрансформации (выведения) препарата.
Типична диссоциация между изменениями ЭЭГ (дельта-ритм, прерываемый периодами "молчания"), которые соответствуют электрофизиологическому отражению глубокого наркоза и клиническому состоянию поверхностной анестезии. Особенно важно, что развитие при этом глубокого торможения биоэлектрической активности полностью быстрообратимо и не сопровождается угнетением жизненно важных реакций.
Оксибутират не обладает тропностью к каким-либо тканям организма и его распределение зависит от интенсивности кровотока в том или ином органе. Во внутренней среде оксибутират сосуществует с гамма-бутиролактатом, что определяется активностью среды. Понятно, что в условиях внутренней среды организма, рН которой на тканевом уровне приближается к 7,0 и менее, основной формой активного вещества является оксибутират. Учитывая равномерность распределения оксибутирата в организме и отсутствие преимущественной тканевой фиксации активного вещества, несомненно наличие его пороговой концентрации в крови, при которой развивается наркотический эффект.
На основании сопоставления клинической и энцефалографической картины наркоза оксибутиратом натрия и концентрации вещества в крови установлено, что такая пороговая концентрация составляет для человека 170 мг/кг МТ. В обычных условиях обмена оксибутират (бутиролактат) довольно быстро подвергается метаболизму, в ходе которого возможно образование янтарной кислоты с включением ее в цикл Кребса. Темп биотрансформации зависит от интенсивности обмена в данном организме, но в стационарных условиях он примерно равномерен. Это позволяет определять зависимость концентрации наркотика в крови от его дозы не только в начальный момент, но и на любом этапе наркоза, ибо по Г. А. Шифрину и соавт. (1977) падение концентрации в крови носит экспотенциальный характер.
Начальная концентрация оксибутирата натрия (в мг/л крови) составляет 3,22—3,50 Да, где Да доза введенного оксибутирата в пересчете на 1 кг МТ больного. Через 2 ч (при отсутствии гиперметаболизма) эта концентрация снижается наполовину. Таким образом, при введении стандартной наркотической дозы 100 мг/кг МТ, начальная концентрация анестетика в крови составляет около 350 мг/л, и через 2 ч она придет к уровню 170 мг/л, т.е. наркотическое действие оксибутирата натрия прекратится. Повторное введение половинной дозы (50—60 мг/кг МТ) продлевает наркотический сон примерно на такой же промежуток времени.
Причем глубина наркоза зависит именно от начальной дозы. Многочисленными клиническими наблюдениями установлено, что при введении натрия оксибутирата в дозе 50—60 мг/кг МТ больной чаще всего засыпает в течение 30—40 мин, но его можно разбудить. Внутривенное введение препарата в дозе 100—150 мг/кг МТ обычно через 15—25 мин вызывает наркотический сон, который продолжается 1,5—2 ч. Произвольное пробуждение здесь исключено, хотя анальгезия недостаточна, и возникают тонические реакции напряжения скелетных мышц в ходе травматичных манипуляций. Для достижения стадии полноценного "хирургического сна" необходимо от 150 до 600 мг/кг МТ больного, причем конкретную дозу приходится подбирать индивидуально в связи с различной интенсивностью обменных процессов, разной чувствительностью больных к внутривенным анестетикам вообще и к оксибутирату натрия, в частности. В таких случаях легче контролировать глубину мононаркоза с помощью ЭЭГ, что позволяет подобрать эффективную дозу анестетика. В связи с тем, что оксибутират потенцирует действие анальгетиков, производных фенотиазина, других наркотиков, можно идти по линии комбинированной анестезии или премедикации, усиленной одним из перечисленных средств, что позволяет снизить начальную дозировку оксибутирата натрия до уровня сна. Именно такой подход лишает наркоз оксибутиратом натрия тех достоинств, которые обеспечивает сам препарат как мононаркотик.
Итак, оксибутират натрия вызывает анестезию без глубокой первичной депрессии нервных центров и выраженных нарушений вегетативной регуляции. Этими качествами он существенно отличается от действия барбитуратов и других внутривенных анестетиков. Близость оксибутирата к естественным метаболитам мозга, малая токсичность, отсутствие выраженных побочных угнетающих влияний на гемодинамику и дыхание обеспечивают перспективу его применения у самых критических пациентов.
Слабость аналъгезирующего действия обычных доз оксибутирата натрия (до 250 мг/кг МТ больного) в связи с недостаточным угнетением активности ядер ретикулярной формации ствола и центров специфической болевой чувствительности может быть устранена с помощью средств, имеющих близкие с оксибутиратом точки приложения. К числу таких агентов может быть отнесено вливание глюкозированных растворов с инсулином, а также препаратов, оказывающих тормозные влияния на первичные нервные структуры (глютаминовая кислота). Именно этим механизмом объясняют потенцирующий эффект оксибутирата на действие других наркотиков. При этом токсичность комбинации не превышает токсичности отдельных компонентов смеси. В дозе 50— 60 мг/кг МТ натрия оксибутират повышает наркотическую активность гексенала и тиопентала натрия в 3 раза, а длительность их действия в 7 раз. Он также потенцирует активность эфира, фторотана, закиси азота и других ингаляционных "корковых" анестетиков, хотя и в меньшей степени.
Потенцирующее влияние оказывает оксибутират натрия и на действие анальгетиков (опиатов и опиоидов). Причем их болеутоляющая способность усиливается в 1,52 раза, но уменьшается или не меняется их токсичность, например, по влиянию на дыхание. В свою очередь, наркотические анальгетики не только усиливают, но и удлиняют наркотический эффект оксибутирата. Здесь не исключено повышение чувствительности синаптических структур к анестетикам, замедление их инактивации. В то же время оксибутират не влияет на вегетативную иннервацию, не обладает миотропным спастическим действием и не блокирует нервно-мышечную передачу.
Клиническая картина мононаркоза оксибутиратом натрия весьма своеобразна. Она отличается существенно от клиники наркоза любым ингаляционным или другим внутривенным анестетиком. Представляется возможным выделять пять стадий развития наркоза оксибутиратом натрия.
I стадия — засыпание — развивается при нормальном уровне обмена в организме больного после введения оксибутирата в дозе 50—60 мг/кг МТ, причем сон не отличается от физиологического с возможностью произвольного пробуждения пациента. Рефлекторная активность сохранена. Дыхание и системное АД не меняются. Пульс несколько урежен.
II стадия — возбуждение — наступает после быстрого впрыскивания 100—120 мг/кг МТ оксибутирата. Произвольное пробуждение невозможно, однако реакция на боль и рефлексы (зрачковый, и роговичный) не подавлены, иногда даже оживлены, хотя сухожильные рефлексы снижены. Нередко в этой стадии проявляются мышечная гиперактивность и двигательное возбуждение в ответ на быстрое введение наркотика, стимулируется саливация. Дыхание часто аритмично при нормальном или несколько увеличенном МОД. Пульс и АД заметно не меняются, если нет болевых раздражении и двигательного возбуждения.
III стадия — глубокий сон без анальгезии — достигается дозой наркотика в 150—200 мг/кг МТ. Зрачки узкие, но их реакция на свет, как и роговичный рефлекс, сохранена. Дыхание, пульс, системное АД стабильны. Болевая чувствительность понижена, но полностью не выключена.
IV стадия — хирургический сон — характеризуется появлением анальгезии и обеспечивается внутривенным введением наркотика в дозе 250— 300 мг/кг МТ. Глоточные, гортанные рефлексы подавлены, корнеальные и зрачковые — угнетены. Наблюдается расслабление скелетных и жевательных мышц, угнетение дыхания. Пульс замедлен на 10—20 уд. в мин по сравнению с исходным уровнем, АД умеренно понижено.
V стадия — глубокий наркоз — с арефлексией, релаксацией скелетной мускулатуры и угнетением дыхания — развивается после медленного введения оксибутирата в больших дозах (350—600 мг/кг МТ). Она наступает через 20—25 мин от начала введения препарата и сохраняется в течение 2—3 ч, требует тщательного контроля анестезиологом жизненно важных функций больного, если он находится на самостоятельном дыхании. Изменения показателей кровообращения вариабельны со склонностью к артериальной гипотензии и брадикардии, иногда достигающей 40—50 сокращений в мин. В ходе хирургической операции эти изменения выражены менее, по сравнению с ситуацией, когда пациент оставлен в покое.
У ослабленных и истощенных больных стадия глубокого наркоза может развиваться в ответ на введение оксибутирата в гораздо меньших дозах (150— 200 мг/кг МТ). Этот факт свидетельствует о том, что разграничение стадий наркоза по величине введенной дозы затруднительно и весьма предварительно, особенно у лиц с предшествующими наркозу нарушениями газообмена и гемодинамики. Однако это обстоятельство не должно служить отказом от анестезии оксибутиратом натрия в критических ситуациях, у пациентов с большим хирургическим риском. Напротив, именно в подобных ситуациях обращение к данному анестетику наиболее целесообразно, причем за течением наркоза можно успешно наблюдать по клиническим признакам и показателям обычно доступных приборов стандартного мониторинга.
Действие на дыхание. В малых дозах (60—150 мг/кг МТ больного), у физически крепких лиц, заметных изменений вентиляции и газообменной функции легких на высоте наркоза не наблюдается. На начальном этапе наркоза некоторые изменения могут оказывать некоординированные сокращения отдельных групп произвольных мышц, которые провоцируются нанесением болевого раздражения. В хирургической стадии наркоза объем альвеолярной вентиляции не нарушается.
В отличие от других наркотиков, в том числе и виадрила, оксибутират натрия вызывает наркотический сон, не сопровождающийся снижением потребления кислорода. Даже при использовании в 2—3 раза больших доз дыхательный центр наркотизированного больного остается чувствительным к увеличению концентрации СO2 во вдыхаемом воздухе, что свидетельствует о сохранении его активности.
Вместе с тем при исследовании показателей внешнего дыхания методом спирографии, выявляют отчетливое уменьшение МОД под влиянием средних доз оксибутирата натрия (150—200 мг/кг МТ). Разумеется, более высокие дозы и быстрое введение наркотика могут приводить к респираторной гипо-ксемии, что исключает проведение анестезии без ИВЛ. Именно этот недостаток мононаркоза оксибутиратом натрия заставляет не спешить с дезинтубацией после вынужденно коротких вмешательств (диагностическая торактомия или чревосечение) и применять вспомогательную ИВЛ или хотя бы подачу кислорода через интубационную трубку. Необходимость такого приема или использования воздуховода с подачей через него O2 определяется замедлением восстановления фарингеальных или ларингеальных защитных рефлексов на фоне замедленного пробуждения или остаточного наркотического сна.
В комбинации с небольшими дозами анальгетиков умеренные дозы оксибутирата натрия (до 150 мг/кг МТ) могут быть использованы при неполостных операциях с сохранением спонтанного дыхания. Оказалось, что натрия оксибутират в средних наркотических дозах обладает специфическими свойствами стимулировать дыхание во время оперативных вмешательств [Беляков В. А. и др., 1996]. Это определяется специфической способностью данного наркотика повышать тонус холинэргической системы, ответственной наравне с серотонинэргической системой за центральную регуляцию дыхания [Базаревич Г. Я. и др., 1979].
Действие на кровообращение. Частота сердечных сокращений на фоне хирургической стадии наркоза оксибутиратом натрия, как правило, уменьшается, особенно у пациентов с исходной тахикардией. Однозначных мнений о действии оксибутирата на сосудистый тонус нет. В целом, натрия оксибутират, при медленном введении, оказывает легкий вазоплегический эффект и не снижает объемной скорости кровотока. В ответ на введение малых, субнаркотических доз анестетика достаточно закономерно повышение диастолического давления на 20—30 мм рт. ст. Более высокие дозы (120—150 мг/кг МТ) вызывают повышение как систолического, так и диастолического артериального давления. Частота сердечных сокращений при этом отличается большой стабильностью. Такое кратковременное повышение АД в ходе травматичной операции не следует связывать с недостаточной дозировкой препарата и неполным торможением ядер ретикулярной формации мозга. Это обусловлено усилением нисходящих влияний промежуточного и среднего мозга на сердечно-сосудистую систему под влиянием самого натрия оксибутирата [Синицын Л. Н., 1974; Синицын Л. Н, Беляков В. А., 1977].
При использовании оксибутирата натрия у пациентов с травматическим шоком в ответ на введение анестетика (до самого момента срочного вмешательства) наблюдают подъем АД, степень которого зависит от выраженности артериальной гипотензии: чем значительнее гипотензия, тем более значителен подъем АД. Это позволяет считать оксибутират натрия именно средством выбора для анестезии у пациентов такой категории. Не исключено, что этот гемодинамический эффект определяется перемещением внеклеточной жидкости во внутрисосудистый сектор с увеличением ОЦК на 8—10%. Но главное значение имеет возрастание МОК за счет улучшения сократительной способности миокарда. В подобных ситуациях (профузное кровотечение, геморрагический шок) постепенно возрастала скорость кровотока в микрососудах, форменные элементы крови приобретали осевую ориентацию, увеличивалось число функционирующих капилляров.
При введении в наркоз оксибутиратом не возникает серьезных изменений ЭКГ. Наоборот, при наличии отчетливых гипоксических изменений у значительной части больных наблюдается положительная динамика электрофизиологических показателей. Как правило, исчезала блокада пучка Гиса, связанная с общим снижением коронарного кровотока (геморрагический шок). Установлено отчетливое антиаритмическое действие оксибутирата натрия и повышение устойчивости миокарда к раздражению как из центральных, так и из периферических зон. Выраженная защита сердечной мышцы и стабильность кровообращения при больших операциях обеспечивается введением наркотика в больших дозах (300—500 мг/кг МТ). Возможные изменения ЭКГ скорее являются ответом на перераспределение калия между жидкостными пространствами миокарда: изредка наблюдают предсердные экстрасистолы, миграцию водителя ритма в нижележащие отделы проводящей системы сердца, уменьшение величины зубца Р, укорочение Р-O, дифференциацию интервала Т-Р, если до наркоза наблюдалось смещение зубцов. Не исключено, что определенное влияние оказывает предотвращение избыточной активации ПОЛ в миокарде при развитии его повреждения [Долгих В. Т., Меерсон Ф. А., 1982].
В умеренных дозах оксибутират натрия не приводит к снижению производительности сердца. Некоторое снижение показателей центральной гемоди-намики на фоне глубокого сна, соответствует обычной реакции на физиологический сон и не может быть отнесено к действию на миокард. Эта стабильность производительности сердца сохраняется и на фоне травматичного этапа многих операций при отсутствии нарушений легочного газообмена и стабильном уровне ОЦК и его компонентов (лучше по показателю глобулярного объема крови).
Действие на печень и почки. Влияние оксибутирата на функцию основных органов жизнеобеспечения в экстремальных условиях их деятельности следует рассматривать с двух позиций: как с позиции стабилизации органного кровотока, так и воздействия наркотика на обмен веществ на органном уровне. При наркозе оксибутиратом натрия не только отсутствуют существенные изменения сердечного выброса, но и заметно (почти в 2 раза) возрастает печеночный кровоток, что объясняют прямым воздействием анестетика на сосуды гепатопортальной зоны. Причем на фоне операционной травмы обычный ответ на нее в виде снижения органного кровотока выражен меньше, а к концу операции наступает нормализация печеночного кровотока.
Значение имеет и прямое воздействие оксибутирата на печеночный метаболизм: ориентируя обмен в печени по аэробному пути, он создает благоприятные условия для осуществления многих функций этого органа, в том числе и биотрансформации, и элиминации циркулирующих эндогенных токсических субстанций. Поэтому, не влияя на биохимические и морфологические показатели, характеризующие функциональное состояние печени при ее значительном повреждении, оксибутират обеспечивает отчетливый протекторный эффект в отношении состояния функции ЦНС на фоне начальных проявлений печеночной энцефалопатии.
Действие оксибутирата на почки также может рассматриваться с двух позиций, учитывая тот факт, что этот орган имеет один из самых высоких уровней потребления кислорода (в пересчете на 100 г ткани). Антигипоксическая защита и улучшение кровообращения в бассейнах почечных артерий подтверждаются способностью оксибутирата восстанавливать функцию почек при возникновении олигурии в экстремальных условиях (предельная по темпу и объему кровопотеря, разлитой перитонит), для которых такое нарушение характерно. В тех случаях, когда для выполнения успешного вмешательства использовали анестезию, основным компонентом которой становится оксибутират натрия, у большинства пациентов не требовалось прибегать к стимуляции диуреза: он восстанавливался самостоятельно.
Не исключено, что тенденция к полиурии на фоне наркоза оксибутиратом связана с опосредованной активацией лимбических структур [Осипова Е. А., 1988]. Полагают, что высокий темп диуреза и уменьшение концентрации креатинина в моче на фоне малых доз оксибутирата натрия можно рассматривать как относительную полиурию. Причиной такой полиурии может быть избыточное возбуждение лимбической системы и гипоталамуса, что реализуется в вегетативные реакции в виде тахикардии, артериальной гипертензии, высокий уровень ОКС и повышение влажности кожи в травматичный момент операции, а также в нарастание расхода миорелаксантов. Тем более, что оксибутират не изменяет общей тенденции к угнетению юкстамедуллярного аппарата почек, которая возникает на фоне гипоксии любого происхождения.
Действие на гуморальную регуляцию, тканевой обмен и внутреннюю среду. Анестезия умеренными дозами оксибутирата натрия не оказывает значительного стимулирующего влияния на гипоталамо-гипофизо-адреналовую систему: уровень глюкокортикостероидов (ГКС) в плазме крови обычно не возрастает. Лишь при операциях со спонтанным дыханием было отмечено повышение кортизона до 200 мкг/л (всего в 1,3 раза от исходного), тогда как при обычном наркозе эфиром этот показатель возрастал в 3 раза. В то же время типичное возрастание плазменного уровня АКТГ на 80% позволяет высказать предположение о необходимости использования оксибутирата натрия как компонента анестезии у пациентов со сниженной функцией коры надпочечников. Одновременно с этим отсутствует повышение концентрации глюкозы крови даже в тех случаях, когда оксибутират используют только для выключения сознания (до дозы в 120 мг/кг МТ). Наоборот, нередка тенденция к гипогликемии, а повышенный на 41—50% выброс инсулина в сочетании с гипергликемией может указывать лишь на недостаточную стресслимитирующую активность таких доз оксибутирата натрия.
Характерной особенностью влияния наркотика на электролитный обмен оказалась тенденция к гипокалиемии, тогда как концентрация калия и натрия в эритроцитах практически не менялась. При массивных гемотрансфузиях на фоне наркоза оксибутиратом не наблюдается гиперкалиемия, которая обычно, хотя бы кратковременно, прослеживается по ходу операции [Беляков В. А. и др., 1978]. Не исключено, что эти изменения определяются влиянием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему гуморальной регуляции, изменяя взаимодействие между ее компонентами. Именно угнетением секреции альдостерона можно объяснять явления трансминерализации у таких пациентов — появление гипокалиемии и тенденции к гипернатриемии [Грибков А. В. и др., 1992]. Не меняются и метаболические показатели кислотно-основного состояния крови, если гемодинамика на протяжении наркоза оставалась стабильной. На фоне эпизода гипотензии, связанной с одномоментной значительной кровопотерей, менее выражен метаболический ацидоз и лактатемия. Эти показатели свидетельствуют об одной из наиболее важных сторон действия оксибутирата, а именно способности улучшать клеточный метаболизм на фоне тканевой гипоксии любого генеза, возможность возникновения которых в условиях травматичной хирургической операции и общей анестезии реальна.
Установлено, что оксибутират натрия предупреждает функциональные изменения, вызванные кислородным голоданием, задерживает развитие тяжелых органных дисфункций [Хватова Е. М., Мартынов Н. В., 1977]. В то время как введение виадрила уже на фоне развившегося гипоксического эпизода не предупреждает развития таких осложнений, хотя и не усугубляет их, в отличие от наркоза эфиром или фторотаном [Михайлович В. А., 1977]. Поэтому при обширных оперативных вмешательствах, которые с большой вероятностью могут осложниться развитием тяжелой гипоксии (геморрагический шок, клиническая смерть и т. д.), целесообразно включать оксибутират натрия в состав анестезиологического пособия.
В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в предельно короткие сроки успевает включить не только приспособительные механизмы на разных уровнях обменной интеграции, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в клетках органов жизнеобеспечения. Поэтому вряд ли можно ожидать успеха от применения умеренных доз данного анестетика. Действие предварительно введенного оксибутирата предотвращает, с одной стороны, активацию перекисного окисления липидов в миокарде и других активно функционирующих тканевых структурах и развитие их повреждения при интенсивном эмоционально-болевом воздействии, с другой. Существует и иная возможность, которая состоит в том, что оксибутират, введенный в достаточном количестве (!), в организме превращается в янтарный полуальдегид, а затем в янтарную кислоту, которая является НАД-зависимым субстратом окисления, что может сыграть положительную роль в обеспечении ресинтеза АТФ в сердце и других органах при нарушении использования других НАД-зависимых субстратов [Долгих В. Т., Меерсон Ф. А., 1982].
Показания. Как вводный наркотик оксибутират натрия может использоваться, когда есть некоторое время для его введения: идет организация хирургического вмешательства, все подготавливается для ее проведения на протяжении 20—30 мин. Индукция в анестезию оксибутиратом ускоряется к становится более гладкой, если предварительно вливается 200—300 мл 1% раствора глютаминовой кислоты. В экстренных ситуациях (кровотечение), наоборот, следует ускорить введение в анестезию. Это удается всегда за счет небольших доз тиопентала натрия (всего 100—200 мг для взрослого человека, иногда в одном шприце с раствором оксибутирата), или пропанидида (500 мг) в сочетании с 2 г оксибутирата, учитывая потенцирующее действие последнего на наркотический эффект данных препаратов. Время индукции сокращается до 2—3 мин. Двигательное возбуждение обычно отсутствует. Доза оксибутирата натрия, используемая вслед за этим, зависит от конкретной задачи по поддержанию анестезии: либо это выключение сознания, и тогда она редко превышает 120 мг/кг МТ, либо она может превышать сразу 250 мг/кг МТ. В последнем случае анестезиолог вправе ожидать проявления всех благоприятных сторон действия анестетика, особенно если он рассчитает дозу по примерному времени вмешательства. Мононаркоз оксибутиратом натрия представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и потому имеет наибольшую ценность у больных с различными вариантами эндогенной интоксикации (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность), показан у пациентов в состоянии значительной гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические поражения миокарда).
Стимуляция дыхания позволяет проводить наркоз натрием оксибутиратом на спонтанном дыхании у больных с заведомо трудными интубациями трахеи или невозможностью введения воздуховода, например, с послеожоговыми деформациями лица и шеи [Беляков В. А. и др., 1996]. Недостаточный анальгетический эффект такой анестезии может быть восполнен использованием субнаркотических доз калипсола (0,5 мг/кг МТ) или ненаркотических анальгетиков типа кеторолака или бензофурокаина (100—200 мг).
Оксибутират в чистом виде может применяться для обезболивания родов, особенно патологических, учитывая безвредность анестетика для плода, способность облегчать раскрытие шейки матки, отсутствие угнетающего действия на сократительную активность матки. Оксибутират натрия может быть применен для длительной седации у пациентов с острыми соматогенными психозами различного происхождения, что является необходимым компонентом их интенсивного лечения.
Многие реаниматологи отдают предпочтение оксибутирату перед тиопенталом при медикаментозной профилактике мозговой смерти (остановка сердца, тяжелая ЧМТ), исходя из реального отсутствия угнетающего действия даже больших повторных и суммарных доз препарата (нет кумуляции !) на кровообращение, из возможности проведения на фоне его действия лечебной гипотермии, достижения полноценной синхронизации восстановившегося дыхания больного с режимом работы аппарата ИВЛ.
Недостатки наркоза оксибутиратом. Медленность введения в анестезию, инерция наркотического действия и небольшая управляемость анестезии сдерживают симпатии анестезиологов к оксибутирату натрия. На фоне быстрых внутривенных введений наркотика (попытка ускорить индукцию в анестезию) иногда развивается дрожь языка и конечностей, двигательное возбуждение, тонические судороги, рвота и даже остановка дыхания, что также отпугивает клиницистов, предпочитающих избирать более "спокойный" метод обезболивания. Все это можно предотвратить соответствующей непосредственной премедикацией (бензодиазепины, мидокалм).
Определенным, но не решающим, недостатком следует считать медленность полного пробуждения, хотя посленаркозная седатация может оказаться полезной при необходимом для некоторых хирургических больных продолженном выведении из анестезии. Некоторые неблагоприятные явления могут быть предупреждены (метаклопрамид в непосредственной премедикации) или купированы в ближайшем посленаркозном периоде: нередкие возбуждение и рвота по ходу пробуждения легко снимаются дипразином (пиполфеном).
Противопоказания. Возможность развития клинически существенной гипокалиемии (по ЭКГ-признакам — снижение амплитуды зубца Т) заставляет осторожно относиться к применению оксибутирата натрия у больных с явным дефицитом калия, миастенией, особенно когда высокие дозы оксибутирата сочетают с введением растворов глюкозы с инсулином. Необходима осторожность в использовании оксибутирата натрия у женщин с токсикозом беременности, особенно с гипертензионным синдромом, у пациентов с выраженными явлениями тиреотоксикоза и при кризах, связанных с наличием или удалением гормонально активных образований (феохромоцитома). Не рекомендуют применять оксибутират у больных с эпилепсией, исходя из концепции В. И. Сачкова и Ю. Б. Абрамова (1976) о судорожном развитии общей анестезии для большинства общих анестетиков, в том числе и для оксибутирата натрия.
