A
Anonymous
Лоперамид ---> нормальный опиоид?
С synthetikal.com:====================================================================================================================================
Загадочное вещество...
Возможно ли его превратить в мощный опиоид ?
вот что появилось в сети в последнее время ... Наводит на некоторые мысли.
http://www.drugs-forum.com/forum/forum_ ... =8221&PN=1
Необходимо зарегистрроваться чтобы это увидеть
У нас на форуме в теме опиоиды
https://www.synthetikal.com/synthforum/ ... .php?t=574
На ДЮ
http://www.drugusers.ru/forum/viewtopic.php?t=3831
У кого нет доступа на хим форум ДЮ ниже выложу треды оттуда
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #2 Posted: Fri Mar 25, 2005 1:47 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Избранные частитреда с ДЮ
Quote:
Willie писал(а):
2. По самым непроверенным сведениям, один отважный экспериментатор путем простейших операций сделал соединение лоперамида с аскорбинкой и испытал. Получил опиатный эффект в дозах около 0.25 мг. Описано, как он это делал - просто, как грабли.
Ну ка, ну ка... КаЩеем на аскорбинке? Угадал?
Wilie
Quote:
Нет, все гораздо хуже... шаманство чистой воды. Сейчас текст перетащу, потом можно будет перевести. Если даже отдаленно напоминает правду, это ж праздник наступает для опиюшкников, даже не верится...
---------------------------------------
recently swim had a dream. the dream proceeds as follow: swim aquired 6mg loperamide hcl. swim decided to poor 20ml dilute acetic acid ~5% making it a ~1:1 mole ratio. nothing was happening so swim decided to chunk in an acid (ascorbic acid ~125mg), didnt have any sulfuric acid, just for shits and gigles the solution turned a deep orange color. prior knowledge tells swim that the orange is from the precense of dehydroascorbate, the oxidized form of ascorbic acid. the resulting product had strong opiate like effects in the microgram dose. swim would like to know what the hell happened since swim wasnt expecting much. swim thinks it just formed an acetic ester but swims confused on what the ascorbic acid did. would any bee mind helping swim out with his problem?
---------------------------------------
Вот что пишет про биотест:
---------------------------------------
as for the bioassay swim just railed a tiny tiny line of the crude product ~.025-.05mg its hard for swim to tell by eye especially seeing that an unknown percentage is crude byproducts. the previous dose had effects similer to ~7.5mg hydrocodone not to mention crazy ass itching. swim is cautious of experimenting further without further knowledge on what sort of "frankendrug" was producted, even swims got limits on how far swim pushes swims body.
-------------------------------------
Есть еще про упомянутое свойство аскорбинки:
http://www.nmafaculty.org/phpBB/page.php?p=ascorbic.htm
И вот еще:
-----------------------------------------
PURPOSE: The possibility of using polysorbate 80-coated
nanoparticles for the delivery of the water insoluble opioid
agonist loperamide across the blood-brain barrier was
investigated. The analgesic effect after i.v. injection of the
preparations was used to indicate drug transport through this
barrier. METHODS: Loperamide was incorporated into PBCA
nanoparticles. Drug-containing nanoparticles were coated with
polysorbate 80 and injected intravenously into mice. Analgesia
was then measured by the tail-flick test. RESULTS: Intravenous
injection of the particulate formulation resulted in a long and
significant analgesic effect. A polysorbate 80 loperamide
solution induced a much less pronounced and very short analgesia.
Uncoated nanoparticles loaded with loperamide were unable to
produce analgesia. CONCLUSIONS: Polysorbate 80-coated PBCA
nanoparticles loaded with loperamide enabled the transport of
loperamide to the brain.
-----------------------------------------------------
Из критики: отмечалось, что лоперамид надо сначала редуцировать или дегалогенизировать, чтобы получить по-настоящему действенный опиоид; высказывалась гипотеза, что редуцировать можно обычной HI/P процедурой (красный+черный). Ну, и естесственно, звучали отклики от "супер-круто" до "не может быть". Дальше этих рассуждений дело пока не дошло.
Для справки: одна таблетка содержит 2 мг лоперамида. Лоперамид дешевле (около 20 руб за пласт, есть в любой аптеке), имодиум гораздо дороже. Имодиум-плюс содержит еще какую-то дрянь, поэтому его лучше не брать.
P.S. Тыр-нет скромно умалчивает об этой теме, я где только не копал раньше... ни одной методики, даже упоминаний нет. А сегодня вот это на глаза попалось.
Small_nettle
Quote:
Перевод первой части:
Недавно свиму приснился сон. И вот что в этом сне происходило: свим приобрел 6мг лоперамида гидрохлорид. Свим решил налить 20 мл раствора уксусной кислоты ~5%, создавая молярную пропорцию ~1:1. Ничего не происходило, поэтому свим решил закинуть туда же кислоты (аскорбиновой кислоты ~125мг), серной кислоты не было, курам на смех раствор стал ярко оранжевого цвета. Природная смекалка коворит свиму, что оранжевый – результат присутствия дегидроаскорбата, оксидированной формы аскорбиновой кислоты. Получившийся продукт обладает сильным опиатоподобным эффектом в микрограммовой дозе. Свим хотел бы знать, что за хрень произошла, ведь свим ничего особенного не ожидал. Свим думает, что получился сложный уксусный эфир, но свима смущает действие аскорбиновой кислоты. Может кто-нибуть помочь свиму решить эту проблему?
---------------------------------------
что касается биоэссе, свим загнал только что малюсенькую щепотку продукта ~.025-.05мг. свиму трудно определить на глаз, особенно зная, что в этом веществе неизвестен процент сопутствующих продуктов. предыдущая доза дала эффект похожий на ~7.5мг гидрокодона, не упоминая дикое почесывание задницы. Свим побаивается экспериментировать дальше без знания о том, какая «бомба-наркота» у него получилась, даже у свима есть свои границы по истязанию своей тушки.
Vishnu
Quote:
Willie, лоперамид - это соль или основание? Если соль, то явно всю эту алхимию не стоит даже повторять. Что уксус, что лимонка - достаточно слабы для того, чтобы что-то сделать с солью. Вот засволочить, а потом - залимонить, - это бы я понял
Если основание, кторое реагирует опять же со столь слабыми кислотами... Шанс, конечно, есть. Но все же мне малопонятно хранение вещества в форме основания для перорального приема. Ведь в желудке HCl, и уж там-то точно хлорид бы получился
Мысль про красный+черный тоже не лишена здравости. Ведь пытались же так над чем-то из опиатов издеваться.
Но вот как рассчитать ПДД/2 того говна, что получится в итоге? Эксперименты даже на бомжах запрещены, а свиней вроде как ни у кого в подсобном хозяйстве нет. Может всеж-таки безболезненнее сексовуху стандартизировать?
Clavik
Quote:
О, Вишну, правильно сказал!
Лоперамид в колесах в виде гидрохлорида, значит и уксус, и лимонка, и аскорбинка ему не помеха. Не знаю, что это вышло у того горе-экспериментатора. И притом лоперамид еще действует только на желудок потому, что гидрохлорид плохо растворим в воде.
Вот если бы ентот лоперамид, да с пропионовым ангидридом/пропионилхлоридом среагировать, то держу пари, что вышло бы что--то интересное...
Willie
Quote:
По структуре: не знаю, как сюда выложить; находится в Google по слову "loperamide", потом нажать "Картинки", найти "Immodium". Вывалится структура и описание по-болгарски.
Гидрохлорид: "Белый или почти белый порошок, слабо растворим в воде, легко - в метаноле, растворим в этаноле". Название -
4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidino]-N,N-dimethyl- 2,2-diphenylbutyramide hydrochloride.
Что известно почти наверняка:
1. По структуре - явный опиат, с фентаниловым ядром, и много чего лишнего прицеплено.
2. Антидот - налтрексон.
3. Оказывает действие на опиатные рецепторы кишков.
4. В сети тема не развита вообще.
5. Купить лоперамид просто и относительно дешево.
Что известно с большой дозой вероятности:
1. Плохо проникает в кровь и совсем не проникает в мозг.
2. Если его "запихать" в мозг, получится нужный эффект.
3. Аскробинка помогает попасть из крови в мозг.
4. Если его переделать, получится типа фентанила.
Что известно предположительно:
1. Есть утверждение, что ритуальные действия с уксусом и затем с аскорбинкой делает из лоперамида мощный опиат.
2. Есть предположение, что ритуальные действия с P/I дадут нужный продукт.
3. Если вдруг что получится, умереть можно запросто.
С ангидридом - не вижу смысла. Да, там -OH отросток есть; ну увеличится активность раза в 2...3. Проблема-то не в этом! Надо либо переделывать кардинально (как - не знаю, был бы "красный" - попробовал бы в наглую заварить по винтовому рецепту), либо проверить версию с аскорбинкой, чтоб в мозг попал.
Насчет уксуса: высказывалось мнение, что таким образом получился эфир (?), который среагировал с аскорбинкой. Цвет-то поменялся!
Вот такие размышления. Если что удастся узнать дельное, обязательно напишу. Пока даже на эксперимент нет желания - слишком уж похоже на танец с якутским национальным музыкальным интсрументом!
Vishnu, все началось с сексовухи - это оттуда тред вырос.
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #3 Posted: Fri Mar 25, 2005 1:50 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Ну вот такие дела ...
Все очень интересно и напоминет бомбу
Я больше склоняюсь к версии с аскорбиновой кислотой, то что она помогает преодолеть барьер кровь мозг.
Огромная просьба ко всем обратить внимание на эту тему и высказать свои соображения .
Back to top
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #4 Posted: Fri Mar 25, 2005 3:04 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Вот статьи по теме комплекса аскорбиновая кислота - другие лекарства
Design, Synthesis and Activity of Ascorbic Acid Prodrugs of Nipecotic, Kynurenic and Diclophenamic Acids, Liable to Increase Neurotropic Activity
Stefano Manfredini,* Barbara Pavan, Silvia Vertuani, Martina Scaglianti, Donatello Compagnone, Carla Biondi, Angelo Scatturin, Sergio Tanganelli, Luca Ferraro, Puttur Prasad, and Alessandro Dalpiaz
Department of Pharmaceutical Sciences, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy, Department of Biology, General Physiology Section, via Borsari 46, 44100 Ferrara, Italy, and Department of Experimental Clinical Medicine, Pharmacology Section, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy, and Department of Obstetrics and Gynecology, Medical College of Georgia, Augusta, GA
Received July 26, 2001
Abstract:
To improve the entry of certain drugs into brain, ascorbic acid (AA) conjugates of these drugs were synthesized and their capacity to interact with SVCT2 ascorbate transporters was explored. Kinetic studies clearly indicate that all of the conjugates were able to competitively inhibit ascorbate transport in human retinal pigment epithelial cells (HRPE). In vivo studies, in a mouse model system, demonstrate that conjugate 3 is better absorbed compared to the nonconjugated parent drug.
http://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cg ... 5556r.html
Research Article
Transporter-mediated effects of diclofenamic acid and its ascorbyl pro-drug in the in vivo neurotropic activity of ascorbyl nipecotic acid conjugate
Alessandro Dalpiaz 1 *, Barbara Pavan 2, Martina Scaglianti 1, Federica Vitali 1, Fabrizio Bortolotti 1, Carla Biondi 2, Angelo Scatturin 1, Sergio Tanganelli 3, Luca Ferraro 3, Puttur Prasad 4, Stefano Manfredini 1
1Department of Pharmaceutical Chemistry, via Fossato di Mortara 19, 44100, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy
2Department of Biology, General Physiology Section, via Borsari 46, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy
3Department of Clinical and Experimental Medicine, Pharmacology Section, via Fossato di Mortara 19, 44100, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy
4Department of Obstetrics and Gynecology, Medical College of Georgia, Augusta, Georgia
email: Alessandro Dalpiaz ([email protected])
*Correspondence to Alessandro Dalpiaz, Department of Pharmaceutical Chemistry, via Fossato di Mortara 19, 44100, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy. Telephone: 390532-291273; Fax: 390532-291296
Keywords
active transport • ascorbic acid • CNS • diclofenamic acid • nipecotic acid • prodrugs • stability • SVCT2 • transporters
Abstract
Continuing our studies on SVCT2 ascorbic acid (AA) transporter-mediated drug delivery of neurotropic agents, we have now investigated the in vitro intracellular uptake of Diclofenac (Diclo) and its conjugate (AA-Diclo), both characterized by high affinity for the SVCT2 transporter. We have also investigated the in vivo uptake mechanism of AA-conjugate of Nipecotic acid (AA-Nipec) and the implication of the transporter-mediated effects of Diclo and AA-Diclo. Diclo resulted as a noncompetitive inhibitor of AA transport, but also showed a sodium-dependent and ascorbate-independent uptake, thus implying the possible involvement of specific transporters in the delivery to the brain of Diclo. This result opens a perspective in the discovery of new strategies in the targeting of this drug to the brain. Inhibitory effects of Diclo and AA-Diclo on the SVCT2 transporter were used to study anticonvulsant effects of AA-Nipec, confirming our hypothesis of an SVCT2-mediated transport in its neurotropic activity. AA-Diclo stability has been also investigated: it is hydrolyzed following a first-order kinetics in buffer, plasma (t1/2 at about 10 h) and whole blood (t1/2 at about 3 h), suggesting AA-Diclo as a potential candidate to enhance the short half-life of Diclo in vivo. © 2004 Wiley-Liss, Inc. and the American Pharmacists Association J Pharm Sci 93:78-85, 2004
Received: 18 May 2003; Revised: 28 July 2003; Accepted: 28 July 2003
Digital Object Identifier (DOI)
10.1002/jps.10532 About DOI
http://www3.interscience.wiley.com/cgi- ... 4/ABSTRACT
European Journal of Pharmaceutical Sciences
Volume 24, Issue 4 , March 2005, Pages 259-269
doi:10.1016/j.ejps.2004.10.014
Copyright © 2004 Elsevier B.V. All rights reserved.
Ascorbic and 6-Br-ascorbic acid conjugates as a tool to increase the therapeutic effects of potentially central active drugs
Alessandro Dalpiaza, , , Barbara Pavanb, Silvia Vertuania, Federica Vitalia, Martina Scagliantia, Fabrizio Bortolottia, Carla Biondib, Angelo Scatturina, Sergio Tanganellic, Luca Ferraroc, Giuliano Marzolac, Puttur Prasadd and Stefano Manfredinia
aDepartment of Pharmaceutical Sciences, Ferrara University, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy
bDepartment of Biology, General Physiology Section, via Borsari 46, 44100 Ferrara, Italy
cDepartment of Experimental Clinical Medicine, Pharmacology Section, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy
dDepartment of Obstetrics and Gynecology, Medical College of Georgia, Augusta, GA, USA
Received 14 April 2004; revised 15 October 2004; accepted 25 October 2004. Available online 18 December 2004.
Abstract
Ascorbic acid (AA) or 6-Br-ascorbate (BrAA) conjugation has been investigated as a tool to improve brain drug delivery by the Vitamin C transporter SVCT2. To this aim, the effects of AA- or BrAA-conjugation on drug affinity and uptake have been assessed in vitro, by using human retinal pigment epithelium (HRPE) cells, and compared in vivo on mice. Nipecotic, kynurenic and diclofenamic acids were chosen as model drugs. Kinetic and inhibition experiments referred to [14C]AA uptake into HRPE cells showed that nipecotic and kynurenic acids became able to interact with SVCT2, as competitive inhibitors, only when conjugated to AA or BrAA. Surprisingly, diclofenamic acid itself appeared able to interact with SVCT2, with an affinity that was significantly increased or decreased by AA or BrAA conjugation, respectively. HPLC analysis, performed on HRPE cells, confirmed the SVCT2 mediated transport for the BrAA-conjugate of nipecotic acid, whereas kynurenic acids conjugates although interacting with the transporter did not enter the cells. In accordance, only the nipecotic acid conjugates showed anticonvulsant activity after systemic injection in mice.
http://www.sciencedirect.com/science?_o ... 90da0d22ca
: Int J Pharm. 2005 Mar 3;291(1-2):171-81. Epub 2004 Dec 30.
Vitamin C and 6-amino-vitamin C conjugates of diclofenac: synthesis and evaluation.
Dalpiaz A, Pavan B, Scaglianti M, Vitali F, Bortolotti F, Biondi C, Scatturin A, Manfredini S.
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Universita di Ferrara, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy. [email protected]
Diclofenac (Diclo), its ascorbic acid (AA) or 6-amino-AA (AA-NH2) pro-drugs (AA-Diclo or AA-NH-Diclo) were prepared and evaluated on human retinal pigment epithelium (HRPE) cells to investigate their ability to interact with the vitamin C transporter SVCT2 and their cellular uptake. Furthermore, stabilities in physiological fluids of these compounds were investigated. For kinetic experiments, AA-Diclo was incubated in Tris-HCl buffer, human plasma or whole blood. The extracted samples were analysed by HPLC. AA-Diclo was hydrolysed following first order kinetics in buffer, plasma (t1/2 about 10 h) and whole blood (t1/2 about 3.5 h). Transport and inhibition assays were performed by adding [14C]AA and the above-mentioned unlabelled compounds to plated HRPE cells. Intracellular accumulation was measured incubating HRPE cells with increasing concentrations of unlabelled compounds, following by HPLC analysis. Diclo resulted as a non-competitive inhibitor of AA-transport, showing a Na+-dependent and ascorbate-independent uptake. AA-Diclo behaved as a competitive inhibitor, but it was not transported into cells, whereas its analogue AA-NH-Diclo showed a decreased inhibitory activity. Stability studies suggest AA-Diclo as a potential candidate to enhance the Diclo short half life in vivo. The discovery of a Na+-dependent transporter for Diclo on HRPE cells opens new perspectives for targeting diclofenac into the brain.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/quer ... s=15707744
J Pharm Sci. 2004 Jan;93(1):78-85.
Transporter-mediated effects of diclofenamic acid and its ascorbyl pro-drug in the in vivo neurotropic activity of ascorbyl nipecotic acid conjugate.
Dalpiaz A, Pavan B, Scaglianti M, Vitali F, Bortolotti F, Biondi C, Scatturin A, Tanganelli S, Ferraro L, Prasad P, Manfredini S.
Department of Pharmaceutical Chemistry, via Fossato di Mortara 19, 44100, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy. [email protected]
Continuing our studies on SVCT2 ascorbic acid (AA) transporter-mediated drug delivery of neurotropic agents, we have now investigated the in vitro intracellular uptake of Diclofenac (Diclo) and its conjugate (AA-Diclo), both characterized by high affinity for the SVCT2 transporter. We have also investigated the in vivo uptake mechanism of AA-conjugate of Nipecotic acid (AA-Nipec) and the implication of the transporter-mediated effects of Diclo and AA-Diclo. Diclo resulted as a noncompetitive inhibitor of AA transport, but also showed a sodium-dependent and ascorbate-independent uptake, thus implying the possible involvement of specific transporters in the delivery to the brain of Diclo. This result opens a perspective in the discovery of new strategies in the targeting of this drug to the brain. Inhibitory effects of Diclo and AA-Diclo on the SVCT2 transporter were used to study anticonvulsant effects of AA-Nipec, confirming our hypothesis of an SVCT2-mediated transport in its neurotropic activity. AA-Diclo stability has been also investigated: it is hydrolyzed following a first-order kinetics in buffer, plasma (t(1/2) at about 10 h) and whole blood (t(1/2) at about 3 h), suggesting AA-Diclo as a potential candidate to enhance the short half-life of Diclo in vivo. Copyright 2004 Wiley-Liss, Inc.
PMID: 14648638 [PubMed - indexed for MEDLINE]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/quer ... s=14648638
Как вы понимаете это все абстракты , хотелось бы почитать полные версии статей.
Пока неясно как приготовить этот комплекс - лоперамид и аскорбиновая кислота .
Может кто лично знаком с проффесором Манфредини ?
Clavik
Joined: 22 Feb 2005
Posts: 52
1274.04 Points
Items
Post: #5 Posted: Fri Mar 25, 2005 3:39 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Понимаешь, тут что-то сказать сложно, т.к. я не уловил, как ВЫДЕЛЯЛСЯ продукт.
Quote:
Недавно свиму приснился сон. И вот что в этом сне происходило: свим приобрел 6мг лоперамида гидрохлорид. Свим решил налить 20 мл раствора уксусной кислоты ~5%, создавая молярную пропорцию ~1:1. Ничего не происходило, поэтому свим решил закинуть туда же кислоты (аскорбиновой кислоты ~125мг), серной кислоты не было, курам на смех раствор стал ярко оранжевого цвета. Природная смекалка коворит свиму, что оранжевый – результат присутствия дегидроаскорбата, оксидированной формы аскорбиновой кислоты. Получившийся продукт обладает сильным опиатоподобным эффектом в микрограммовой дозе. Свим хотел бы знать, что за хрень произошла, ведь свим ничего особенного не ожидал. Свим думает, что получился сложный уксусный эфир, но свима смущает действие аскорбиновой кислоты. Может кто-нибуть помочь свиму решить эту проблему?
---------------------------------------
что касается биоэссе, свим загнал только что малюсенькую щепотку продукта ~.025-.05мг. свиму трудно определить на глаз, особенно зная, что в этом веществе неизвестен процент сопутствующих продуктов. предыдущая доза дала эффект похожий на ~7.5мг гидрокодона, не упоминая дикое почесывание задницы. Свим побаивается экспериментировать дальше без знания о том, какая «бомба-наркота» у него получилась, даже у свима есть свои границы по истязанию своей тушки.
Он пишеть что малюсенькую щепотку продукта ~.025-.05мг, как он выделял продукт в кристаллическком виде? Вот что надо уточнить!..
Back to top
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #6 Posted: Fri Mar 25, 2005 6:02 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Quote:
н пишеть что малюсенькую щепотку продукта ~.025-.05мг, как он выделял продукт в кристаллическком виде? Вот что надо уточнить!..
Уточнять не укого , автора найти тяжело ..
А может уксус это лишнее ? Судя по выше приведенным статьям и по вот этой новости именно аскорбиновая кислота помогает переодолеть барьер.. Растворить капсулу лоперамида в продажной ампуле аскорбиновой кислоты , выбрать и не выделяя попробовать 8 - часть от этого ? Правда лучше на крысе
http://www.rccnews.ru/Rus/NT/?ID=13875
Quote:
Добавление витамина C помогает лекарствам преодолеть гематоэнцефалический барьер
В январском номере Journal of Medicinal Chemistry были опубликованы результаты исследования взаимодействия аскорбиновой кислоты и лекарственных препаратов. Исследования проводились под руководством доктора Stefano Manfredini из Университета Ferrara (Италия). Было установлено, что витамин C может облегчить проникновение лекарств к мозгу.
Итальянские ученые обнаружили, что добавление аскорбиновой кислоты к лекарственным препаратам улучшает их прохождение через гематоэнцефалический барьер, который препятствует поступлению в мозг многих веществ, а добавление витамина к органическим кислотам, которые в обычных условиях плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, значительно улучшало транспорт.
Эксперимент, проведенный на мышах, показал, что введение комплекса снижало число искусственно вызванных конвульсий у мышей, в то время как при использовании одной кислоты такого эффекта не наблюдалось.
По мнению исследователей, облегчение прохождения веществ через барьер связано с их способностью взаимодействовать с переносчиком аскорбиновой кислоты, известным как SVCT2, который, как предполагают ученые, играет ключевую роль в регуляции транспорта витамина C в мозг.
Исследователи считают, что способность витамина C облегчать проникновение лекарств к мозгу человека может найти применение при лечении различных неврологических заболеваний, таких как эпилепсия, болезней Альцгеймера и Паркинсона, а также инфекций, в частности СПИДа.
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #7 Posted: Tue Mar 29, 2005 11:25 am Post subject: Сомнительно все это ...
--------------------------------------------------------------------------------
Фосфором и йодом галоген точно не убереш ... Тут наверно только металлорганика поможет. Да и не думаю я что дело именно в галогене.
А по поводу аскорбинки тож сомнительно ... Через гема - барьер она врят ли что то переносит ...
Да и не в этом дело. Вопрос в том что конформация молекулы лоперамида не совсем та которая нужна. И как следствие воздействует только на кишечник вызывая некое подобие запора
Last edited by zaratystra on Tue Mar 29, 2005 3:12 pm; edited 1 time in total
Willie
Joined: 14 Feb 2005
Posts: 72
Location: Moscow
998.42 Points
Items
Post: #8 Posted: Tue Mar 29, 2005 1:24 pm Post subject:
-------------------------------------------------------------------------------
Да, я заметил, что до фентанила не дотягивает: нет одного N в ключевой позиции. Получится что-то ближе к мепередину. Так что про "микрограммы" что-то сомнительно...
To Zaratystra: немного не в тему. А это правда, что пишет наука про чудодейственные свойства HBr на 14-гидроксикодон? Если верить статье, достаточно сварить его в HBr, а потом сделать гидролиз в щелочи - то есть, при выделении продукта не сразу экстрагировать, а помешать минут 30 в щелочи, - то получится оксиморфон и немного оксикодона? Или врут все, чтобы отвлечь трудящихся от классовой борьбы?
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #9 Posted: Wed Apr 06, 2005 11:30 am Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
ангидридом - не вижу смысла. Да, там -OH отросток есть; ну увеличится активность раза в 2...3.
А то что траспорт через разные там мембраны увеличится не учитываем ?
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #10 Posted: Mon Apr 11, 2005 11:38 am Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
А это правда, что пишет наука про чудодейственные свойства HBr на 14-гидроксикодон?
Не знаю !
Так по поводу лоперамида есть кой какие подвижки в области теории.
На недели напишу !
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #11 Posted: Tue Apr 12, 2005 1:46 pm Post subject:
-------------------------------------------------------------------------------
Вот здесь можно найти с сылки на полные тексты статей упоминавшиеся в посте
https://www.synthetikal.com/synthforum/ ... .php?t=753
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #12 Posted: Thu Apr 14, 2005 4:52 pm Post subject:
-------------------------------------------------------------------------------
Написал статейку . Непонятно правдв как выложить картинки т.к. без них статья неинтересна !!!
Clavik
Joined: 22 Feb 2005
Posts: 52
1274.04 Points
Items
Post: #13 Posted: Thu Apr 14, 2005 6:56 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
А ты создай страничку где-то и выложи линку сюда.
Оч. интересно.
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #14 Posted: Sun Apr 17, 2005 12:08 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
пиши мне на мыло вышлю с картинкам !
[email protected]
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #15 Posted: Mon Apr 18, 2005 3:02 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Выкладываю без картинок !
Лоперамид - теория.
Значит продается в зеленых капсулках по 2 мг в пачке 10 капсулок.
Итого 20 мг. Стоит это дело 19-20 руб. (на оптовке около 18 руб.)
Итого 1 мг. лоперамида стоит окого 1 руб. грамм около 1000 руб.
прямо скажем не самый дешовый прекурсор !
Из этого сразу можно сделать вывод что манипуляции с лоперамидом имеют смысл
только при соблюдении нескольких условий:
1) Небольшое количество стадий (1-2)
2) Недорогие и доступные реактивы (никакой литийорганики и прочей палладиевой черни)
3) Высокие выходы (не менее 70-80%)
В противном случае проще не выделять и модифицировать лоперамид а затеять синтез с нуля.
Понятно что эфиры акриловой кислоты и какой нибудь там амин все же подешевле будет чем 1000 руб. за грамм.
Теперь посмотрим на ближайшие активные аналоги лоперамида.
пиритриамид - доза 15 мг.
эстоцин 50 - 60 мг.
промедол 25 - 50 мг.
Сразу видно что никакой мега активности нет ! Это вам не фентанилы
Теперь пристально посмотрим на молекулу лоперамида. И постараемся понять почему у него нет нормальной опиоидной активности !
Красными кружочками я обозначил наиболее проблемные зоны в молекуле которые мешают проявлять нужную нам активность ...
Итак зона №1
Вы видим свободный гидроксил. Это неправильно !
К примеру в промедоле данный гидроксил переведен в эфир (пропионовый) а у фентанила и карфентанила там еще и азот с пропионилом
что незамедлительно сказалось на активности.
Зона №2
N,N, диметиламид. Это опять неправильно т.к. среди активных опиоидов вы не найдем N,N, диметил- (диэтил) амидов.
Соответственно это снижает активность.
Вместо N,N, диметиламид там должно былть или нитрил (как в пиритрамиде) или простой эфир как в эстоцине.
Так же возможно наличие сложноэфирной группы.
Теперь как нам довести молекулу лоперамида до нужной кондиции ...
1) Самый простой вариант это этарифицирование свободного гидроксила пропионовых ангидридом или хлористым пропионилом.
Это конечно увеличит активность но не ликвидирует N,N, диметиламид который по прежднему будет снижать активность.
Поэтому нужно предварительный гидролиз амида до кислоты и амина.
2) И теперь самый интересный способ. ОДНОЙ очень простой реакцией мы превратим лоперамид в аналог фентанила !!!
Есть статейка Ivan Micovic за май 2000 года по поводу синтеза 4 метил фентанила.
Так вот там есть одна весьма забавная реакция.
Соединение похожее на лоперамид но бензольного кольца с хлором в пара положении там метил.
Обрабатывая данное соединение пропионилнитрилом в присутствии 98% H2SO4 при 0 C за 4 часа мы имеем аналог фентанила с выходом 72%
Мы замещаем гидроксил на азот с пропионильной группой ...
Активность данного соединения будет довольно высока !!! Полную стейку с картинками вышлю Клоту.
Клавику уже послал !
С synthetikal.com:====================================================================================================================================
Загадочное вещество...
Возможно ли его превратить в мощный опиоид ?
вот что появилось в сети в последнее время ... Наводит на некоторые мысли.
http://www.drugs-forum.com/forum/forum_ ... =8221&PN=1
Необходимо зарегистрроваться чтобы это увидеть
У нас на форуме в теме опиоиды
https://www.synthetikal.com/synthforum/ ... .php?t=574
На ДЮ
http://www.drugusers.ru/forum/viewtopic.php?t=3831
У кого нет доступа на хим форум ДЮ ниже выложу треды оттуда
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #2 Posted: Fri Mar 25, 2005 1:47 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Избранные частитреда с ДЮ
Quote:
Willie писал(а):
2. По самым непроверенным сведениям, один отважный экспериментатор путем простейших операций сделал соединение лоперамида с аскорбинкой и испытал. Получил опиатный эффект в дозах около 0.25 мг. Описано, как он это делал - просто, как грабли.
Ну ка, ну ка... КаЩеем на аскорбинке? Угадал?
Wilie
Quote:
Нет, все гораздо хуже... шаманство чистой воды. Сейчас текст перетащу, потом можно будет перевести. Если даже отдаленно напоминает правду, это ж праздник наступает для опиюшкников, даже не верится...
---------------------------------------
recently swim had a dream. the dream proceeds as follow: swim aquired 6mg loperamide hcl. swim decided to poor 20ml dilute acetic acid ~5% making it a ~1:1 mole ratio. nothing was happening so swim decided to chunk in an acid (ascorbic acid ~125mg), didnt have any sulfuric acid, just for shits and gigles the solution turned a deep orange color. prior knowledge tells swim that the orange is from the precense of dehydroascorbate, the oxidized form of ascorbic acid. the resulting product had strong opiate like effects in the microgram dose. swim would like to know what the hell happened since swim wasnt expecting much. swim thinks it just formed an acetic ester but swims confused on what the ascorbic acid did. would any bee mind helping swim out with his problem?
---------------------------------------
Вот что пишет про биотест:
---------------------------------------
as for the bioassay swim just railed a tiny tiny line of the crude product ~.025-.05mg its hard for swim to tell by eye especially seeing that an unknown percentage is crude byproducts. the previous dose had effects similer to ~7.5mg hydrocodone not to mention crazy ass itching. swim is cautious of experimenting further without further knowledge on what sort of "frankendrug" was producted, even swims got limits on how far swim pushes swims body.
-------------------------------------
Есть еще про упомянутое свойство аскорбинки:
http://www.nmafaculty.org/phpBB/page.php?p=ascorbic.htm
И вот еще:
-----------------------------------------
PURPOSE: The possibility of using polysorbate 80-coated
nanoparticles for the delivery of the water insoluble opioid
agonist loperamide across the blood-brain barrier was
investigated. The analgesic effect after i.v. injection of the
preparations was used to indicate drug transport through this
barrier. METHODS: Loperamide was incorporated into PBCA
nanoparticles. Drug-containing nanoparticles were coated with
polysorbate 80 and injected intravenously into mice. Analgesia
was then measured by the tail-flick test. RESULTS: Intravenous
injection of the particulate formulation resulted in a long and
significant analgesic effect. A polysorbate 80 loperamide
solution induced a much less pronounced and very short analgesia.
Uncoated nanoparticles loaded with loperamide were unable to
produce analgesia. CONCLUSIONS: Polysorbate 80-coated PBCA
nanoparticles loaded with loperamide enabled the transport of
loperamide to the brain.
-----------------------------------------------------
Из критики: отмечалось, что лоперамид надо сначала редуцировать или дегалогенизировать, чтобы получить по-настоящему действенный опиоид; высказывалась гипотеза, что редуцировать можно обычной HI/P процедурой (красный+черный). Ну, и естесственно, звучали отклики от "супер-круто" до "не может быть". Дальше этих рассуждений дело пока не дошло.
Для справки: одна таблетка содержит 2 мг лоперамида. Лоперамид дешевле (около 20 руб за пласт, есть в любой аптеке), имодиум гораздо дороже. Имодиум-плюс содержит еще какую-то дрянь, поэтому его лучше не брать.
P.S. Тыр-нет скромно умалчивает об этой теме, я где только не копал раньше... ни одной методики, даже упоминаний нет. А сегодня вот это на глаза попалось.
Small_nettle
Quote:
Перевод первой части:
Недавно свиму приснился сон. И вот что в этом сне происходило: свим приобрел 6мг лоперамида гидрохлорид. Свим решил налить 20 мл раствора уксусной кислоты ~5%, создавая молярную пропорцию ~1:1. Ничего не происходило, поэтому свим решил закинуть туда же кислоты (аскорбиновой кислоты ~125мг), серной кислоты не было, курам на смех раствор стал ярко оранжевого цвета. Природная смекалка коворит свиму, что оранжевый – результат присутствия дегидроаскорбата, оксидированной формы аскорбиновой кислоты. Получившийся продукт обладает сильным опиатоподобным эффектом в микрограммовой дозе. Свим хотел бы знать, что за хрень произошла, ведь свим ничего особенного не ожидал. Свим думает, что получился сложный уксусный эфир, но свима смущает действие аскорбиновой кислоты. Может кто-нибуть помочь свиму решить эту проблему?
---------------------------------------
что касается биоэссе, свим загнал только что малюсенькую щепотку продукта ~.025-.05мг. свиму трудно определить на глаз, особенно зная, что в этом веществе неизвестен процент сопутствующих продуктов. предыдущая доза дала эффект похожий на ~7.5мг гидрокодона, не упоминая дикое почесывание задницы. Свим побаивается экспериментировать дальше без знания о том, какая «бомба-наркота» у него получилась, даже у свима есть свои границы по истязанию своей тушки.
Vishnu
Quote:
Willie, лоперамид - это соль или основание? Если соль, то явно всю эту алхимию не стоит даже повторять. Что уксус, что лимонка - достаточно слабы для того, чтобы что-то сделать с солью. Вот засволочить, а потом - залимонить, - это бы я понял
Если основание, кторое реагирует опять же со столь слабыми кислотами... Шанс, конечно, есть. Но все же мне малопонятно хранение вещества в форме основания для перорального приема. Ведь в желудке HCl, и уж там-то точно хлорид бы получился
Мысль про красный+черный тоже не лишена здравости. Ведь пытались же так над чем-то из опиатов издеваться.
Но вот как рассчитать ПДД/2 того говна, что получится в итоге? Эксперименты даже на бомжах запрещены, а свиней вроде как ни у кого в подсобном хозяйстве нет. Может всеж-таки безболезненнее сексовуху стандартизировать?
Clavik
Quote:
О, Вишну, правильно сказал!
Лоперамид в колесах в виде гидрохлорида, значит и уксус, и лимонка, и аскорбинка ему не помеха. Не знаю, что это вышло у того горе-экспериментатора. И притом лоперамид еще действует только на желудок потому, что гидрохлорид плохо растворим в воде.
Вот если бы ентот лоперамид, да с пропионовым ангидридом/пропионилхлоридом среагировать, то держу пари, что вышло бы что--то интересное...
Willie
Quote:
По структуре: не знаю, как сюда выложить; находится в Google по слову "loperamide", потом нажать "Картинки", найти "Immodium". Вывалится структура и описание по-болгарски.
Гидрохлорид: "Белый или почти белый порошок, слабо растворим в воде, легко - в метаноле, растворим в этаноле". Название -
4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidino]-N,N-dimethyl- 2,2-diphenylbutyramide hydrochloride.
Что известно почти наверняка:
1. По структуре - явный опиат, с фентаниловым ядром, и много чего лишнего прицеплено.
2. Антидот - налтрексон.
3. Оказывает действие на опиатные рецепторы кишков.
4. В сети тема не развита вообще.
5. Купить лоперамид просто и относительно дешево.
Что известно с большой дозой вероятности:
1. Плохо проникает в кровь и совсем не проникает в мозг.
2. Если его "запихать" в мозг, получится нужный эффект.
3. Аскробинка помогает попасть из крови в мозг.
4. Если его переделать, получится типа фентанила.
Что известно предположительно:
1. Есть утверждение, что ритуальные действия с уксусом и затем с аскорбинкой делает из лоперамида мощный опиат.
2. Есть предположение, что ритуальные действия с P/I дадут нужный продукт.
3. Если вдруг что получится, умереть можно запросто.
С ангидридом - не вижу смысла. Да, там -OH отросток есть; ну увеличится активность раза в 2...3. Проблема-то не в этом! Надо либо переделывать кардинально (как - не знаю, был бы "красный" - попробовал бы в наглую заварить по винтовому рецепту), либо проверить версию с аскорбинкой, чтоб в мозг попал.
Насчет уксуса: высказывалось мнение, что таким образом получился эфир (?), который среагировал с аскорбинкой. Цвет-то поменялся!
Вот такие размышления. Если что удастся узнать дельное, обязательно напишу. Пока даже на эксперимент нет желания - слишком уж похоже на танец с якутским национальным музыкальным интсрументом!
Vishnu, все началось с сексовухи - это оттуда тред вырос.
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #3 Posted: Fri Mar 25, 2005 1:50 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Ну вот такие дела ...
Все очень интересно и напоминет бомбу
Я больше склоняюсь к версии с аскорбиновой кислотой, то что она помогает преодолеть барьер кровь мозг.
Огромная просьба ко всем обратить внимание на эту тему и высказать свои соображения .
Back to top
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #4 Posted: Fri Mar 25, 2005 3:04 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Вот статьи по теме комплекса аскорбиновая кислота - другие лекарства
Design, Synthesis and Activity of Ascorbic Acid Prodrugs of Nipecotic, Kynurenic and Diclophenamic Acids, Liable to Increase Neurotropic Activity
Stefano Manfredini,* Barbara Pavan, Silvia Vertuani, Martina Scaglianti, Donatello Compagnone, Carla Biondi, Angelo Scatturin, Sergio Tanganelli, Luca Ferraro, Puttur Prasad, and Alessandro Dalpiaz
Department of Pharmaceutical Sciences, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy, Department of Biology, General Physiology Section, via Borsari 46, 44100 Ferrara, Italy, and Department of Experimental Clinical Medicine, Pharmacology Section, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy, and Department of Obstetrics and Gynecology, Medical College of Georgia, Augusta, GA
Received July 26, 2001
Abstract:
To improve the entry of certain drugs into brain, ascorbic acid (AA) conjugates of these drugs were synthesized and their capacity to interact with SVCT2 ascorbate transporters was explored. Kinetic studies clearly indicate that all of the conjugates were able to competitively inhibit ascorbate transport in human retinal pigment epithelial cells (HRPE). In vivo studies, in a mouse model system, demonstrate that conjugate 3 is better absorbed compared to the nonconjugated parent drug.
http://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cg ... 5556r.html
Research Article
Transporter-mediated effects of diclofenamic acid and its ascorbyl pro-drug in the in vivo neurotropic activity of ascorbyl nipecotic acid conjugate
Alessandro Dalpiaz 1 *, Barbara Pavan 2, Martina Scaglianti 1, Federica Vitali 1, Fabrizio Bortolotti 1, Carla Biondi 2, Angelo Scatturin 1, Sergio Tanganelli 3, Luca Ferraro 3, Puttur Prasad 4, Stefano Manfredini 1
1Department of Pharmaceutical Chemistry, via Fossato di Mortara 19, 44100, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy
2Department of Biology, General Physiology Section, via Borsari 46, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy
3Department of Clinical and Experimental Medicine, Pharmacology Section, via Fossato di Mortara 19, 44100, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy
4Department of Obstetrics and Gynecology, Medical College of Georgia, Augusta, Georgia
email: Alessandro Dalpiaz ([email protected])
*Correspondence to Alessandro Dalpiaz, Department of Pharmaceutical Chemistry, via Fossato di Mortara 19, 44100, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy. Telephone: 390532-291273; Fax: 390532-291296
Keywords
active transport • ascorbic acid • CNS • diclofenamic acid • nipecotic acid • prodrugs • stability • SVCT2 • transporters
Abstract
Continuing our studies on SVCT2 ascorbic acid (AA) transporter-mediated drug delivery of neurotropic agents, we have now investigated the in vitro intracellular uptake of Diclofenac (Diclo) and its conjugate (AA-Diclo), both characterized by high affinity for the SVCT2 transporter. We have also investigated the in vivo uptake mechanism of AA-conjugate of Nipecotic acid (AA-Nipec) and the implication of the transporter-mediated effects of Diclo and AA-Diclo. Diclo resulted as a noncompetitive inhibitor of AA transport, but also showed a sodium-dependent and ascorbate-independent uptake, thus implying the possible involvement of specific transporters in the delivery to the brain of Diclo. This result opens a perspective in the discovery of new strategies in the targeting of this drug to the brain. Inhibitory effects of Diclo and AA-Diclo on the SVCT2 transporter were used to study anticonvulsant effects of AA-Nipec, confirming our hypothesis of an SVCT2-mediated transport in its neurotropic activity. AA-Diclo stability has been also investigated: it is hydrolyzed following a first-order kinetics in buffer, plasma (t1/2 at about 10 h) and whole blood (t1/2 at about 3 h), suggesting AA-Diclo as a potential candidate to enhance the short half-life of Diclo in vivo. © 2004 Wiley-Liss, Inc. and the American Pharmacists Association J Pharm Sci 93:78-85, 2004
Received: 18 May 2003; Revised: 28 July 2003; Accepted: 28 July 2003
Digital Object Identifier (DOI)
10.1002/jps.10532 About DOI
http://www3.interscience.wiley.com/cgi- ... 4/ABSTRACT
European Journal of Pharmaceutical Sciences
Volume 24, Issue 4 , March 2005, Pages 259-269
doi:10.1016/j.ejps.2004.10.014
Copyright © 2004 Elsevier B.V. All rights reserved.
Ascorbic and 6-Br-ascorbic acid conjugates as a tool to increase the therapeutic effects of potentially central active drugs
Alessandro Dalpiaza, , , Barbara Pavanb, Silvia Vertuania, Federica Vitalia, Martina Scagliantia, Fabrizio Bortolottia, Carla Biondib, Angelo Scatturina, Sergio Tanganellic, Luca Ferraroc, Giuliano Marzolac, Puttur Prasadd and Stefano Manfredinia
aDepartment of Pharmaceutical Sciences, Ferrara University, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy
bDepartment of Biology, General Physiology Section, via Borsari 46, 44100 Ferrara, Italy
cDepartment of Experimental Clinical Medicine, Pharmacology Section, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy
dDepartment of Obstetrics and Gynecology, Medical College of Georgia, Augusta, GA, USA
Received 14 April 2004; revised 15 October 2004; accepted 25 October 2004. Available online 18 December 2004.
Abstract
Ascorbic acid (AA) or 6-Br-ascorbate (BrAA) conjugation has been investigated as a tool to improve brain drug delivery by the Vitamin C transporter SVCT2. To this aim, the effects of AA- or BrAA-conjugation on drug affinity and uptake have been assessed in vitro, by using human retinal pigment epithelium (HRPE) cells, and compared in vivo on mice. Nipecotic, kynurenic and diclofenamic acids were chosen as model drugs. Kinetic and inhibition experiments referred to [14C]AA uptake into HRPE cells showed that nipecotic and kynurenic acids became able to interact with SVCT2, as competitive inhibitors, only when conjugated to AA or BrAA. Surprisingly, diclofenamic acid itself appeared able to interact with SVCT2, with an affinity that was significantly increased or decreased by AA or BrAA conjugation, respectively. HPLC analysis, performed on HRPE cells, confirmed the SVCT2 mediated transport for the BrAA-conjugate of nipecotic acid, whereas kynurenic acids conjugates although interacting with the transporter did not enter the cells. In accordance, only the nipecotic acid conjugates showed anticonvulsant activity after systemic injection in mice.
http://www.sciencedirect.com/science?_o ... 90da0d22ca
: Int J Pharm. 2005 Mar 3;291(1-2):171-81. Epub 2004 Dec 30.
Vitamin C and 6-amino-vitamin C conjugates of diclofenac: synthesis and evaluation.
Dalpiaz A, Pavan B, Scaglianti M, Vitali F, Bortolotti F, Biondi C, Scatturin A, Manfredini S.
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Universita di Ferrara, via Fossato di Mortara 19, 44100 Ferrara, Italy. [email protected]
Diclofenac (Diclo), its ascorbic acid (AA) or 6-amino-AA (AA-NH2) pro-drugs (AA-Diclo or AA-NH-Diclo) were prepared and evaluated on human retinal pigment epithelium (HRPE) cells to investigate their ability to interact with the vitamin C transporter SVCT2 and their cellular uptake. Furthermore, stabilities in physiological fluids of these compounds were investigated. For kinetic experiments, AA-Diclo was incubated in Tris-HCl buffer, human plasma or whole blood. The extracted samples were analysed by HPLC. AA-Diclo was hydrolysed following first order kinetics in buffer, plasma (t1/2 about 10 h) and whole blood (t1/2 about 3.5 h). Transport and inhibition assays were performed by adding [14C]AA and the above-mentioned unlabelled compounds to plated HRPE cells. Intracellular accumulation was measured incubating HRPE cells with increasing concentrations of unlabelled compounds, following by HPLC analysis. Diclo resulted as a non-competitive inhibitor of AA-transport, showing a Na+-dependent and ascorbate-independent uptake. AA-Diclo behaved as a competitive inhibitor, but it was not transported into cells, whereas its analogue AA-NH-Diclo showed a decreased inhibitory activity. Stability studies suggest AA-Diclo as a potential candidate to enhance the Diclo short half life in vivo. The discovery of a Na+-dependent transporter for Diclo on HRPE cells opens new perspectives for targeting diclofenac into the brain.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/quer ... s=15707744
J Pharm Sci. 2004 Jan;93(1):78-85.
Transporter-mediated effects of diclofenamic acid and its ascorbyl pro-drug in the in vivo neurotropic activity of ascorbyl nipecotic acid conjugate.
Dalpiaz A, Pavan B, Scaglianti M, Vitali F, Bortolotti F, Biondi C, Scatturin A, Tanganelli S, Ferraro L, Prasad P, Manfredini S.
Department of Pharmaceutical Chemistry, via Fossato di Mortara 19, 44100, Ferrara University, I-44100 Ferrara, Italy. [email protected]
Continuing our studies on SVCT2 ascorbic acid (AA) transporter-mediated drug delivery of neurotropic agents, we have now investigated the in vitro intracellular uptake of Diclofenac (Diclo) and its conjugate (AA-Diclo), both characterized by high affinity for the SVCT2 transporter. We have also investigated the in vivo uptake mechanism of AA-conjugate of Nipecotic acid (AA-Nipec) and the implication of the transporter-mediated effects of Diclo and AA-Diclo. Diclo resulted as a noncompetitive inhibitor of AA transport, but also showed a sodium-dependent and ascorbate-independent uptake, thus implying the possible involvement of specific transporters in the delivery to the brain of Diclo. This result opens a perspective in the discovery of new strategies in the targeting of this drug to the brain. Inhibitory effects of Diclo and AA-Diclo on the SVCT2 transporter were used to study anticonvulsant effects of AA-Nipec, confirming our hypothesis of an SVCT2-mediated transport in its neurotropic activity. AA-Diclo stability has been also investigated: it is hydrolyzed following a first-order kinetics in buffer, plasma (t(1/2) at about 10 h) and whole blood (t(1/2) at about 3 h), suggesting AA-Diclo as a potential candidate to enhance the short half-life of Diclo in vivo. Copyright 2004 Wiley-Liss, Inc.
PMID: 14648638 [PubMed - indexed for MEDLINE]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/quer ... s=14648638
Как вы понимаете это все абстракты , хотелось бы почитать полные версии статей.
Пока неясно как приготовить этот комплекс - лоперамид и аскорбиновая кислота .
Может кто лично знаком с проффесором Манфредини ?
Clavik
Joined: 22 Feb 2005
Posts: 52
1274.04 Points
Items
Post: #5 Posted: Fri Mar 25, 2005 3:39 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Понимаешь, тут что-то сказать сложно, т.к. я не уловил, как ВЫДЕЛЯЛСЯ продукт.
Quote:
Недавно свиму приснился сон. И вот что в этом сне происходило: свим приобрел 6мг лоперамида гидрохлорид. Свим решил налить 20 мл раствора уксусной кислоты ~5%, создавая молярную пропорцию ~1:1. Ничего не происходило, поэтому свим решил закинуть туда же кислоты (аскорбиновой кислоты ~125мг), серной кислоты не было, курам на смех раствор стал ярко оранжевого цвета. Природная смекалка коворит свиму, что оранжевый – результат присутствия дегидроаскорбата, оксидированной формы аскорбиновой кислоты. Получившийся продукт обладает сильным опиатоподобным эффектом в микрограммовой дозе. Свим хотел бы знать, что за хрень произошла, ведь свим ничего особенного не ожидал. Свим думает, что получился сложный уксусный эфир, но свима смущает действие аскорбиновой кислоты. Может кто-нибуть помочь свиму решить эту проблему?
---------------------------------------
что касается биоэссе, свим загнал только что малюсенькую щепотку продукта ~.025-.05мг. свиму трудно определить на глаз, особенно зная, что в этом веществе неизвестен процент сопутствующих продуктов. предыдущая доза дала эффект похожий на ~7.5мг гидрокодона, не упоминая дикое почесывание задницы. Свим побаивается экспериментировать дальше без знания о том, какая «бомба-наркота» у него получилась, даже у свима есть свои границы по истязанию своей тушки.
Он пишеть что малюсенькую щепотку продукта ~.025-.05мг, как он выделял продукт в кристаллическком виде? Вот что надо уточнить!..
Back to top
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #6 Posted: Fri Mar 25, 2005 6:02 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Quote:
н пишеть что малюсенькую щепотку продукта ~.025-.05мг, как он выделял продукт в кристаллическком виде? Вот что надо уточнить!..
Уточнять не укого , автора найти тяжело ..
А может уксус это лишнее ? Судя по выше приведенным статьям и по вот этой новости именно аскорбиновая кислота помогает переодолеть барьер.. Растворить капсулу лоперамида в продажной ампуле аскорбиновой кислоты , выбрать и не выделяя попробовать 8 - часть от этого ? Правда лучше на крысе
http://www.rccnews.ru/Rus/NT/?ID=13875
Quote:
Добавление витамина C помогает лекарствам преодолеть гематоэнцефалический барьер
В январском номере Journal of Medicinal Chemistry были опубликованы результаты исследования взаимодействия аскорбиновой кислоты и лекарственных препаратов. Исследования проводились под руководством доктора Stefano Manfredini из Университета Ferrara (Италия). Было установлено, что витамин C может облегчить проникновение лекарств к мозгу.
Итальянские ученые обнаружили, что добавление аскорбиновой кислоты к лекарственным препаратам улучшает их прохождение через гематоэнцефалический барьер, который препятствует поступлению в мозг многих веществ, а добавление витамина к органическим кислотам, которые в обычных условиях плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, значительно улучшало транспорт.
Эксперимент, проведенный на мышах, показал, что введение комплекса снижало число искусственно вызванных конвульсий у мышей, в то время как при использовании одной кислоты такого эффекта не наблюдалось.
По мнению исследователей, облегчение прохождения веществ через барьер связано с их способностью взаимодействовать с переносчиком аскорбиновой кислоты, известным как SVCT2, который, как предполагают ученые, играет ключевую роль в регуляции транспорта витамина C в мозг.
Исследователи считают, что способность витамина C облегчать проникновение лекарств к мозгу человека может найти применение при лечении различных неврологических заболеваний, таких как эпилепсия, болезней Альцгеймера и Паркинсона, а также инфекций, в частности СПИДа.
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #7 Posted: Tue Mar 29, 2005 11:25 am Post subject: Сомнительно все это ...
--------------------------------------------------------------------------------
Фосфором и йодом галоген точно не убереш ... Тут наверно только металлорганика поможет. Да и не думаю я что дело именно в галогене.
А по поводу аскорбинки тож сомнительно ... Через гема - барьер она врят ли что то переносит ...
Да и не в этом дело. Вопрос в том что конформация молекулы лоперамида не совсем та которая нужна. И как следствие воздействует только на кишечник вызывая некое подобие запора
Last edited by zaratystra on Tue Mar 29, 2005 3:12 pm; edited 1 time in total
Willie
Joined: 14 Feb 2005
Posts: 72
Location: Moscow
998.42 Points
Items
Post: #8 Posted: Tue Mar 29, 2005 1:24 pm Post subject:
-------------------------------------------------------------------------------
Да, я заметил, что до фентанила не дотягивает: нет одного N в ключевой позиции. Получится что-то ближе к мепередину. Так что про "микрограммы" что-то сомнительно...
To Zaratystra: немного не в тему. А это правда, что пишет наука про чудодейственные свойства HBr на 14-гидроксикодон? Если верить статье, достаточно сварить его в HBr, а потом сделать гидролиз в щелочи - то есть, при выделении продукта не сразу экстрагировать, а помешать минут 30 в щелочи, - то получится оксиморфон и немного оксикодона? Или врут все, чтобы отвлечь трудящихся от классовой борьбы?
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #9 Posted: Wed Apr 06, 2005 11:30 am Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
ангидридом - не вижу смысла. Да, там -OH отросток есть; ну увеличится активность раза в 2...3.
А то что траспорт через разные там мембраны увеличится не учитываем ?
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #10 Posted: Mon Apr 11, 2005 11:38 am Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
А это правда, что пишет наука про чудодейственные свойства HBr на 14-гидроксикодон?
Не знаю !
Так по поводу лоперамида есть кой какие подвижки в области теории.
На недели напишу !
Klot
Joined: 14 Feb 2005
Klot" class="postdetails">Posts: 82
227.44 Points
Items
Post: #11 Posted: Tue Apr 12, 2005 1:46 pm Post subject:
-------------------------------------------------------------------------------
Вот здесь можно найти с сылки на полные тексты статей упоминавшиеся в посте
https://www.synthetikal.com/synthforum/ ... .php?t=753
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #12 Posted: Thu Apr 14, 2005 4:52 pm Post subject:
-------------------------------------------------------------------------------
Написал статейку . Непонятно правдв как выложить картинки т.к. без них статья неинтересна !!!
Clavik
Joined: 22 Feb 2005
Posts: 52
1274.04 Points
Items
Post: #13 Posted: Thu Apr 14, 2005 6:56 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
А ты создай страничку где-то и выложи линку сюда.
Оч. интересно.
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #14 Posted: Sun Apr 17, 2005 12:08 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
пиши мне на мыло вышлю с картинкам !
[email protected]
zaratystra
Joined: 16 Feb 2005
Posts: 33
1566.86 Points
Items
Post: #15 Posted: Mon Apr 18, 2005 3:02 pm Post subject:
--------------------------------------------------------------------------------
Выкладываю без картинок !
Лоперамид - теория.
Значит продается в зеленых капсулках по 2 мг в пачке 10 капсулок.
Итого 20 мг. Стоит это дело 19-20 руб. (на оптовке около 18 руб.)
Итого 1 мг. лоперамида стоит окого 1 руб. грамм около 1000 руб.
прямо скажем не самый дешовый прекурсор !
Из этого сразу можно сделать вывод что манипуляции с лоперамидом имеют смысл
только при соблюдении нескольких условий:
1) Небольшое количество стадий (1-2)
2) Недорогие и доступные реактивы (никакой литийорганики и прочей палладиевой черни)
3) Высокие выходы (не менее 70-80%)
В противном случае проще не выделять и модифицировать лоперамид а затеять синтез с нуля.
Понятно что эфиры акриловой кислоты и какой нибудь там амин все же подешевле будет чем 1000 руб. за грамм.
Теперь посмотрим на ближайшие активные аналоги лоперамида.
пиритриамид - доза 15 мг.
эстоцин 50 - 60 мг.
промедол 25 - 50 мг.
Сразу видно что никакой мега активности нет ! Это вам не фентанилы
Теперь пристально посмотрим на молекулу лоперамида. И постараемся понять почему у него нет нормальной опиоидной активности !
Красными кружочками я обозначил наиболее проблемные зоны в молекуле которые мешают проявлять нужную нам активность ...
Итак зона №1
Вы видим свободный гидроксил. Это неправильно !
К примеру в промедоле данный гидроксил переведен в эфир (пропионовый) а у фентанила и карфентанила там еще и азот с пропионилом
что незамедлительно сказалось на активности.
Зона №2
N,N, диметиламид. Это опять неправильно т.к. среди активных опиоидов вы не найдем N,N, диметил- (диэтил) амидов.
Соответственно это снижает активность.
Вместо N,N, диметиламид там должно былть или нитрил (как в пиритрамиде) или простой эфир как в эстоцине.
Так же возможно наличие сложноэфирной группы.
Теперь как нам довести молекулу лоперамида до нужной кондиции ...
1) Самый простой вариант это этарифицирование свободного гидроксила пропионовых ангидридом или хлористым пропионилом.
Это конечно увеличит активность но не ликвидирует N,N, диметиламид который по прежднему будет снижать активность.
Поэтому нужно предварительный гидролиз амида до кислоты и амина.
2) И теперь самый интересный способ. ОДНОЙ очень простой реакцией мы превратим лоперамид в аналог фентанила !!!
Есть статейка Ivan Micovic за май 2000 года по поводу синтеза 4 метил фентанила.
Так вот там есть одна весьма забавная реакция.
Соединение похожее на лоперамид но бензольного кольца с хлором в пара положении там метил.
Обрабатывая данное соединение пропионилнитрилом в присутствии 98% H2SO4 при 0 C за 4 часа мы имеем аналог фентанила с выходом 72%
Мы замещаем гидроксил на азот с пропионильной группой ...
Активность данного соединения будет довольно высока !!! Полную стейку с картинками вышлю Клоту.
Клавику уже послал !