фпа. Как его превратить в эфедрин?
- Автор темы Poipot
- Дата начала
benzylpiperazine
Местный
N-метилирование аминов.
Самый главный фокус в алкилировании аминов - это "повешать" на атом азота ровно одну алкилгруппу - ведь диалкиламфетамины, не говоря уже о четвертичных амфетаммониевых солях, совершенно неактивны. К сожалению, сделать это не так-то просто, поскольку дальнейшее алкилирование метиламино группы протекает гораздо легче - поэтому при прямом алкилировании главным продуктом будет диметиламфетамин, даже если взять недостаток алкилирующего агента. Таким образом, требуются кунсштюки.
Существует несколько методов. Первый, классический, - это формилирование этой аминогруппы муравьиной кислотой с последующим восстановлением полученного формамида в метиламин алюмогидридом. Собственно чем этот способ и плох. Посему цитировать мы его не будем, а кроме того, Вы всегда сможете найти примеры этой реакции в ПиХКАЛе - например, синтез МДМА.
Но есть способы лучше.
--------------------------------------------------------------------------------
Способ 1.
Формальдегидом и Алюминиевой Амальгамой.
а) N- Метил - амфетамины были приготовлены реакцией соответствующего амфетамина с формальдегидом и восстановлением в отсутствии кислоты.
Таким образом, смесь свободного основания амфетамина 1 моль (136 г) и 1 моль водного формальдегида ( 81 мл 37% или 75 мл 40%) в спирте (350 мл) и избыток алюминиевой амальгамы были прореагированы в течение нескольких часов при перемешивании. Была добавлена вода, гидроксид алюминия отфильтрован, раствор подкислен и выпарен, и свободное основание метамфетамина было выделено щелочью. Точно так же d-амфетамин 70 г в спирте с алюминием и формальдегидом (1 моль) дал d-метамфетамин, который был преобразован в фосфат. Фенилпропаноламин подобным образом выдал эфедрин.
Выход, к сожалению, не указан.
б) 100 г п-гидроксиамфетамина, 250 cm3 спирта и расчитанное количество р-ра формальдегида были смешаны вместе и перемешаны 6 часов с небольшим подогревом с 70 г алюминиевых опилок. После фильтрования и испарения р-ра в вакууме остаток был растворен в спирте, и расчитанное количество разбавленной H2SO4 было добавлено, после чего сульфат пара- гидрокси-метамфетамина осаждается; т. пл. свободного основания - 163 C.
--------------------------------------------------------------------------------
Способ 2.
Через основание Шиффа с бензальдегидом.
а) п- метоксиФЭА, произведенный из 100 г (0.536 моль) гидрохлорида перемешиванием с конц. NaOH, обработали 100 мл бензола (толуола) и 70 г (0.66 моль) бензальдегида. Мягко экзотермичная реакция сразу началась . Смесь была нагрета с отгонкой, пока H2O не перестала появляться в конденсате (приблизительно 1 час), тогда, без охлаждения, ловушка Дина-Старка была убрана и р-р 82 г (0.65 моль) Me2SO4 (другие классические метилирующие агенты пойдут) в 200 мл бензола (толуола) были добавлены через конденсатор так, что смесь поддерживалась в кипении (15 минут). Двухфазная смесь была нагрета в течение ещё 90 минут на паровой бане, охлаждена слегка, обработана 200 мл H20, и нагрета ещё 20 мин.
После охлаждения во льде, водный слой был промыт дважды с Et2O, чтобы удалить, непрореагировавший бензальдегид и сделан сильно щелочным с 50 % NaOH. Две эфирных вытяжки из водного слоя были добавлены к слою амина, который отделился, и получившийся раствор был выпарен, оставляя 90% 102 г (90%) сырого N-метил-п-МеО-ФЭА. Этот материал был растворен в 500 мл 20 % абс. EtOH/Et20 и обработан 50 мл конц. HCL с помешиванием и охлаждением. Образовался белый гидрохлорид, который был промыт ледяно-холодным 20% EtOH-Et20 и высушен. т. пл. 185.5-186.5 Ё C. Выход 83 г (77%)
б) 22,6 г п-гидроксиамфетамина были смешаны с 17,4 г бензальдегида и нагреты на водяной бане с частым встряхиванием. После удаления воды, образовавшейся в реакции, сиропоподобный продукт был нагрет с 70 cm3 диметилсульфата (кстати, на Родие р-ция проводится в бензоле с насадкой Дина-Старка, - причём добавление ДМС происходит с выделением тепла, и ещё - в патенте, они говорят, что MeI также может использоваться) и когда р-ция закончилась, смесь была нагрета с 70 мл разбавленной HCL, пока не отделяется бензальдегид. Охлажденный р-р встряхивают с эфиром и основание осаждают аммиаком.
Выход 23 г (90 % теории).
--------------------------------------------------------------------------------
Способ 3.
Предоставлено Zealot'ом
>А кто-то ещё, помнится, грозился рапространиться про
>монометилирование аминов диазометаном - нет?;) Или тот
>метод уже Rest In Peace?
...Дык браток, дык елы-палы, опаньки...
Процедура настолько проста, как впрочем и все процедуры с диазометаном, что я даже не стал занимать
место на форуме и время посетителей на подобную ерунду. N-метилируется элементарно: амин
растворяется в гексане или эфире добавляется обезвоженный медный купорос в количестве 1-2% от
массы амина и прикапывается эквимолекулярное кол-во р-р диазометана в гексане. Все. Единственно сложности
могут возникнуть при разделении смеси аминов (образуется небольшое кол-во диметил производного).
Что бы их разделить к солянокислому р-ру солей полученных аминов прикапывают насыщенный р-р
нитрита натрия. Нитрозопроизводное вторичного амина извлекают эфиром (третичный амин остается в
водном солянокислом р-ре, он не реагирует с нитритом натрия). Нитрозопроизводное гидролизуют. А
вот как его гидролизуют я не знаю, поскольку никогда так не делал. Кроме того при реакции с нитритом
первичный амин превращается в спирт, который так же извлекается вместе с нитрозопроизводным и как
я слышал вредит органонам человеческого тела. Так что на мой взгляд вообще не стоит заморачиваться с
разделением смеси, тем более что кол-во примесей ничтожно (Эмма Петровна это же диазометан,
хватит и половины дозы). Выходы обычно не менее 95%. Причем большая часть примесей до 4%
приходится на полиметилен, который вообще прекрасно удаляется при кислотно-щелочной экстракции.
Вот такие пироги с котятами.
За сим позвольте откланяться, на веки Ваш zealot.
какбе гиперлаб ...
Самый главный фокус в алкилировании аминов - это "повешать" на атом азота ровно одну алкилгруппу - ведь диалкиламфетамины, не говоря уже о четвертичных амфетаммониевых солях, совершенно неактивны. К сожалению, сделать это не так-то просто, поскольку дальнейшее алкилирование метиламино группы протекает гораздо легче - поэтому при прямом алкилировании главным продуктом будет диметиламфетамин, даже если взять недостаток алкилирующего агента. Таким образом, требуются кунсштюки.
Существует несколько методов. Первый, классический, - это формилирование этой аминогруппы муравьиной кислотой с последующим восстановлением полученного формамида в метиламин алюмогидридом. Собственно чем этот способ и плох. Посему цитировать мы его не будем, а кроме того, Вы всегда сможете найти примеры этой реакции в ПиХКАЛе - например, синтез МДМА.
Но есть способы лучше.
--------------------------------------------------------------------------------
Способ 1.
Формальдегидом и Алюминиевой Амальгамой.
а) N- Метил - амфетамины были приготовлены реакцией соответствующего амфетамина с формальдегидом и восстановлением в отсутствии кислоты.
Таким образом, смесь свободного основания амфетамина 1 моль (136 г) и 1 моль водного формальдегида ( 81 мл 37% или 75 мл 40%) в спирте (350 мл) и избыток алюминиевой амальгамы были прореагированы в течение нескольких часов при перемешивании. Была добавлена вода, гидроксид алюминия отфильтрован, раствор подкислен и выпарен, и свободное основание метамфетамина было выделено щелочью. Точно так же d-амфетамин 70 г в спирте с алюминием и формальдегидом (1 моль) дал d-метамфетамин, который был преобразован в фосфат. Фенилпропаноламин подобным образом выдал эфедрин.
Выход, к сожалению, не указан.
б) 100 г п-гидроксиамфетамина, 250 cm3 спирта и расчитанное количество р-ра формальдегида были смешаны вместе и перемешаны 6 часов с небольшим подогревом с 70 г алюминиевых опилок. После фильтрования и испарения р-ра в вакууме остаток был растворен в спирте, и расчитанное количество разбавленной H2SO4 было добавлено, после чего сульфат пара- гидрокси-метамфетамина осаждается; т. пл. свободного основания - 163 C.
--------------------------------------------------------------------------------
Способ 2.
Через основание Шиффа с бензальдегидом.
а) п- метоксиФЭА, произведенный из 100 г (0.536 моль) гидрохлорида перемешиванием с конц. NaOH, обработали 100 мл бензола (толуола) и 70 г (0.66 моль) бензальдегида. Мягко экзотермичная реакция сразу началась . Смесь была нагрета с отгонкой, пока H2O не перестала появляться в конденсате (приблизительно 1 час), тогда, без охлаждения, ловушка Дина-Старка была убрана и р-р 82 г (0.65 моль) Me2SO4 (другие классические метилирующие агенты пойдут) в 200 мл бензола (толуола) были добавлены через конденсатор так, что смесь поддерживалась в кипении (15 минут). Двухфазная смесь была нагрета в течение ещё 90 минут на паровой бане, охлаждена слегка, обработана 200 мл H20, и нагрета ещё 20 мин.
После охлаждения во льде, водный слой был промыт дважды с Et2O, чтобы удалить, непрореагировавший бензальдегид и сделан сильно щелочным с 50 % NaOH. Две эфирных вытяжки из водного слоя были добавлены к слою амина, который отделился, и получившийся раствор был выпарен, оставляя 90% 102 г (90%) сырого N-метил-п-МеО-ФЭА. Этот материал был растворен в 500 мл 20 % абс. EtOH/Et20 и обработан 50 мл конц. HCL с помешиванием и охлаждением. Образовался белый гидрохлорид, который был промыт ледяно-холодным 20% EtOH-Et20 и высушен. т. пл. 185.5-186.5 Ё C. Выход 83 г (77%)
б) 22,6 г п-гидроксиамфетамина были смешаны с 17,4 г бензальдегида и нагреты на водяной бане с частым встряхиванием. После удаления воды, образовавшейся в реакции, сиропоподобный продукт был нагрет с 70 cm3 диметилсульфата (кстати, на Родие р-ция проводится в бензоле с насадкой Дина-Старка, - причём добавление ДМС происходит с выделением тепла, и ещё - в патенте, они говорят, что MeI также может использоваться) и когда р-ция закончилась, смесь была нагрета с 70 мл разбавленной HCL, пока не отделяется бензальдегид. Охлажденный р-р встряхивают с эфиром и основание осаждают аммиаком.
Выход 23 г (90 % теории).
--------------------------------------------------------------------------------
Способ 3.
Предоставлено Zealot'ом
>А кто-то ещё, помнится, грозился рапространиться про
>монометилирование аминов диазометаном - нет?;) Или тот
>метод уже Rest In Peace?
...Дык браток, дык елы-палы, опаньки...
Процедура настолько проста, как впрочем и все процедуры с диазометаном, что я даже не стал занимать
место на форуме и время посетителей на подобную ерунду. N-метилируется элементарно: амин
растворяется в гексане или эфире добавляется обезвоженный медный купорос в количестве 1-2% от
массы амина и прикапывается эквимолекулярное кол-во р-р диазометана в гексане. Все. Единственно сложности
могут возникнуть при разделении смеси аминов (образуется небольшое кол-во диметил производного).
Что бы их разделить к солянокислому р-ру солей полученных аминов прикапывают насыщенный р-р
нитрита натрия. Нитрозопроизводное вторичного амина извлекают эфиром (третичный амин остается в
водном солянокислом р-ре, он не реагирует с нитритом натрия). Нитрозопроизводное гидролизуют. А
вот как его гидролизуют я не знаю, поскольку никогда так не делал. Кроме того при реакции с нитритом
первичный амин превращается в спирт, который так же извлекается вместе с нитрозопроизводным и как
я слышал вредит органонам человеческого тела. Так что на мой взгляд вообще не стоит заморачиваться с
разделением смеси, тем более что кол-во примесей ничтожно (Эмма Петровна это же диазометан,
хватит и половины дозы). Выходы обычно не менее 95%. Причем большая часть примесей до 4%
приходится на полиметилен, который вообще прекрасно удаляется при кислотно-щелочной экстракции.
Вот такие пироги с котятами.
За сим позвольте откланяться, на веки Ваш zealot.
какбе гиперлаб ...