Эстоцин

A

Anonymous

Эстоцин

Эстоцин - из группы нарк-анальгетиков. Получается из бензиловой к-ты. Кто нибудь заморачивался?
 
A

Anonymous

Ой, а кинь полное хим название, пожалуйста ! А то мне лень искать....


С бензиловой, говоришь ? Бензиловую легко сделать... мона и купить особо ленивым.

Мне, конечно, как всегда тема опиев интересна тока в теории, но все равно... :)
 
A

Anonymous

Эстоцин (Aesthocinum) син: Дименоксадол, Estocin, Lokarin, Propalgyl.

бета-диэтиламиноэтилового эфира альфа,альфа-дифенил-альфа-этоксиуксусной кислоты гидрохлорид.

М.Д. Машковский "Лекарственные средства" 1978 г.
 
A

Anonymous

Ну! Проблема только в бензиловой к-е:) Остальное доставаемо.
 
A

Anonymous

Бензиловую делают сами тоже, перегруппировкой... бензила вроде, иди бензоина, не помню. Нужно посмотреть в Лернере.
 
A

Anonymous

Славик написал(а):
Бензиловую делают сами тоже, перегруппировкой... бензила вроде, иди бензоина, не помню. Нужно посмотреть в Лернере.
Нажмите для раскрытия...

Когда-то я подобрал инфу по Эстоцину. Вот она

Эстоцин

ЭСТОЦИН (Aesthocinum). -Диметиламиниоэтилового эфира дифенил- этоксиуксусной кислоты гидрохлорид.
Синонимы: Dimenoxadoll hydrochloridum, Dimenoxadol hydrochloride, Estocin, Lokarin, Propalgyl.
Белый кристаллический порошок. Растворим в воде и спирте; рН 2 % раствора 4, 0 - 5, 5.
Синтетический аналгетик. По химическому строению имеет элементы сходства с рядом синтетических холинолитиков.
Обладает аналгезирующей и противокашлевой активностью.
По аналгезирующему действию менее активен, чем морфин и промедол, но меньше угнетает дыхание, не повышает тонуса блуждающего нерва; оказывает умеренное спазмолитическое и холинолитическое действие, уменьшает спазмы кишечника и бронхов; не вызывает запора.
Назначают в качестве болеутоляющего средства при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры. Может применяться отдельно и в сочетании с нейролептиками для премедикации и в послеоперационном периоде. Применяют также при травмах (при сильных болях, вызванных обширными травматическими повреждениями, малоэффективен), при подготовке к стоматологическим операциям и др. Используется также при обезболивании родов.
Как аналгезирующее средство назначают внутрь взрослым по 0, 03 - 0, 06 г (30 - 60 мг) 2 - 3 раза в день. Под кожу и внутримышечно вводят по 0, 02 - 0, 04 г (1 - 2 мл 2 % раствора) 2 - 3 раза в день. В условиях стационара разовая доза внутрь может быть доведена до 0, 08 г, а парентерально - до 0, 06 г (3 мл 2 % раствора).
Дозу для детей уменьшают в соответствии с возрастом.
Аналгезирующий эффект наступает быстро (через 10 - 15 мин после инъекции и через 20 - 30 мин после приема внутрь), он относительно непродолжителен (1 - 2 ч).
Как противокашлевое средство применяют эстоцин при заболеваниях дыхательных путей и легких, сопровождающихся кашлем, в том числе при явлениях бронхоспазма. Назначают внутрь взрослым по 0, 015 г (15 мг) 2 - 3 раза в день; детям старше 2 лет - по 0, 005 - 0, 01 г (5 - 10 мг) в зависимости от возраста.
Детям в возрасте до 2 лет эстоцин не назначают.
Эстоцин обычно хорошо переносится. При длительном применении возможно развитие привыкания и пристрастия.
Препарат противопоказан при угнетении дыхания.
Формы выпуска: порошок; таблетки по 0, 005; 0, 015; 0, 03 и 0, 06 г (5; 15; 30 и 60 мг); 2 % раствор в ампулах по 2 мл.
Хранение: список А. Порошок и таблетки - в сухом месте.
Отпускается с такими же ограничениями, как и другие наркотические аналгетики.

Анализ

а) Качественная реакция с реактивом Дил-Копаний (серое окрашивание);
б) ТСХ. В качестве элюента используется смесь этанол-этилацетат-аммиак (4 : 1 : 0,5). Проявители : 1%-ный раствор перманганата калия, йод, флуоресценция при 254 нм.

Реактив Дил-Копаний состоит из двух частей: 1-я часть - 1%-ный раствор азотнокислого кобальта в этаноле(метаноле); 2-я часть - 10%-ный раствор пиперидина в этаноле(метаноле). При необходимости пиперидин можно заменить на бутиламин, диэтиламин, триэтиламин(при этом цветные реакции будут иметь другие оттенки).

Синтез

Синтез по ВНИХФИ:
Бензиловая кислота (I) при обработке тионилхлоридом превращается в а,а-дифенил-а-хлоруксусную кислоту (II), которую нагреванием с абсолютным этиловым спиртом переводят в а,а-дифенил-а-этоксиуксусную кислоту (III). Натриевая соль последней (VI) при взаимодействии с b-диметиламиноэтилхлорида гидрохлоридом превращается в b-диметиламиноэтиловый эфир а,а-дифенил-а-этоксиуксусной кислоты, гидрохлорид которого (V) есть эстоцин:



Процесс:
а,а-дифенил-а-хлоруксусная кислота(II).

296,7 г бензиловой кислоты, 240 мл хлористого метилена и 113 мл тионилхлорида перемешивают 96 ч при 20-25 С. Конец реакции определяется методом ТСХ (содержание бензиловой кислоты не должно превышать 1 %). Затем массу охлаждают до 5-8 С, дают выдержку 2 ч. Осадок кислоты II отфильтровывают и высушивают при 20-25 С. Получают 247,2 г II. Выход 72,4%. Вещество имеет т.пл. 117-118 С и содержание основного продукта не ниже 93%.

а,а-дифенил-а-этоксиуксусная кислота (III).
К нагретым до 70-72С 465 мл абсолютного этилового спирта приливают по каплям раствор 117 г II в 100 мл абсолютного этилового спирта. Массу нагревают 1 ч при 78 С, охлаждают до 60 С и при наружном охлаждении прикапывают 343 мл 10% водного раствора едкого натрия (до рН 10). Этиловый спирт отгоняют при атмосферном давлении, поднимая в конце отгонки температуру в реакционной массе до 98-100 С. Оставшийся раствор IV разбавляют 430 мл воды, контролируют, чтобы рН оставался не ниже 10, и экстрагируют 2 раза по 200 мл хлористого метилена. Затем водный слой подкисляют соляной кислотой по конго при температуре 20-25 С с экстракцией выделяющейся III хлористым метиленом (5 раз по 200 мл). Экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают. К остатку прибавляют 380 мл абсолютного этанола, после чего для более полного удаления хлористого метилена отгоняют около 90 мл этанола, образующего азеотроп с хлористым метиленом и водой. К остатку прибавляют активированный уголь, нагревают до кипения, отфильтровывают, разбавляют 278 мл воды и охлаждают 1,5 ч при 5-8 С. Выпавшие кристаллы III отфильтровывают, промывают 50 мл охлажденного до 5-8 С 50% этилового спирта и сушат при 45-50 С. Получают 100,3 г(87%) III с содержанием основного вещества 99,5%. Т.пл. 114-115 С.

b-диметиламиноэтилового эфира а,а-дифенил-а-этоксиуксусной кислоты гидрохлорид(эстоцин) (V).
Смесь 812 г III, 434 г сухой кальционированной соды и 16,24 л абсолютного изопропанола выдерживают 2 ч при 20-25 С. Контролируют полноту образования натриевой соли а,а-дифенил-а-этоксиуксусной кислоты (IV) (должно оставаться не более 2% свободной кислоты III) и прибавляют 552 г гидрохлорида b-диметиламиноэтилхлорида. Массу нагревают 1 ч при 80-82 С контролируя образование сложного эфира по отсутствию натриевой соли IV. По окончании процесса изопропанол отгоняют. Для более полного удаления его остатки отгоняют до температуры в парах 98-100 С после прибавления 2 л воды от предыдущей операции перекристаллизации эстоцина. Затем водный раствор охлаждают до 20 С и экстрагируют 12 л этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают 3 раза по 600 мл дистиллированной воды, сушат сульфатом магния, ответляют углем и обрабатывают при 20 С спиртовым раствором хлороводорода до кислой реакции по конго. Массу охлаждают 1 ч при 10-12 С. Осадок отфильтровывают, промывают 400 мл охлажденного до 10-12 С этилацетата, высушивают при 65 - 70 С и перекристаллизовывают из 2 л дистиллированной воды (нагревание до 80 С, охлаждение 1 ч при 10-12 С). Получают 943 г V, который дополнительно перекристаллизовывают из 2 л абосолютного этилового спирта. Выход 915 г (79,9%).



Синтез прекурсоров

Синтез бензиловой кислоты:
Бензоин
В круглодонную колбу (Прим. 1) оснащенную обратным холодильником, помещены 625 мл. 95 %-го этанола, 500 мл. воды, 500 г. (476 мл., 4.7 моль) чистого бензальдегида (Прим. 2), и 50 г. цианистого натрия (96-98%-й чистоты). Затем смесь кипятится пол часа. В ходе первых двадцати минут, кристаллы начинают выделяться из горячего раствора. После тридцати минут раствор охлажден, кристаллы отсасывают и промывают небольшим количеством воды. Выход бензоина, который является белым или слегка желтым - 450-460 г. (90-92%). Для очистки вещество перекристаллизовывают из 95% -го этилового спирта. Для этого 90 г. бензоина растворяют в приблизительно 700 мл. кипящего этанола, после охлаждения получают 83 г. белого, чистого бензоина, который плавится при 129 С.

Примечания:
1. Иногда реакция происходит бурно, и материал может быть потерян через холодильник. Поэтому желательно применять большую колбу или верхний конец холодильника обеспечивается широкой трубкой, ведущей к пустой колбе.
2. Необходим чистый бензальдегид. Продажный бензальдегид должен быть промыт раствором углекислого натрия, высушен и дистиллирован (178-180С). Неочищенный бензальдегид не будет давать больше 50%-го выхода.

Бензиловая кислота
Реакционную смесь бензоина, подготовленного методом описанным выше, оставляют стоять на ночь, затем фильтруют, промывают водой, но не сушат и не очищают. В 30-см. чашке для выпаривания 500 г. (12.5 молей) гидроокиси натрия и 115 г. (0.76 моля) бромноватокислого натрия (или 125 г. бромноватокислого калия) растворены в 880 мл воды. Сырой бензоин (450-460 г.) добавлен по частям к этому раствору, смесь размешивается(желательно механической мешалкой) и нагревается на водяной бане (Прим. 1). По мере нагревания, смесь загустевает, и большее количество воды добавляется время от времени(общее количество 750-800 мл). Смесь нагревают и перемешивают приблизительно 5 - 6 часов или до тех пор, пока взятая проба не начнет полностью растворяться в воде.
Затем смесь разбавлена приблизительно 4 частями воды и оставляется стоять на ночь. Малое количество масла или твердой примеси (бензогидрол) удалено фильтрацией, и разбавленная серная кислота (приблизительно 1300 мл. 25%-ти процентной) добавлена. Продукт фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 450-484 г. (84-90% от бензальдегида) бензиловой кислоты, плавящейся при 149-150С (Прим. 2).

Примечания
1. Если реакционная смесь нагрета до кипения, получаются большие количества бензогидрола. Температура в водянной бане - приблизительно 85-90С.
2. Высокая чистота продукта, полученного в соответствии с этой процедурой делает перекристаллизацию ненужной. Если дальнейшая очистка желательна, продукт перекристаллизовывают из бензола. Также возможна перекристаллизация из горячей воды с использованием угля или через кислотно-щелочную экстракцию.


Синтез b-диметиламиноэтилхлорида гидрохлорида:
Внимание! Синтез должен проводиться под вытяжкой!

В сухую 1- литровую колбу, оснащенную механической мешалкой с затвором, эффективным обратным холодильником, и 500-мл. капельной воронкой, помещено 290 г. (2.44 моль) хлористого тионила (Прим. 1). Колба должна быть охлаждена в ванне со льдом в течение полного периода действия, поскольку реакция очень экзотермическая. b-диметиламиноэтанол (210 г., 2.35 моли) (Прим. 2) добавлен по каплям к охлажденному хлористому тионилу (Прим. 3) в течение часа, все это время выделяется диоксид серы (Прим. 4). После добавления всего b-диметиламиноэтанола ванна со льдом удалена, и реакционная смесь размешивается в течение часа (Прим. 5). Температура смеси - 35-50С. В этой точке реакционная смесь состоит из коричневого полутвердого раствора продукта вместе с небольшим избытком хлористого тионила.

Содержимое колбы помещено в 2-литровую мензурку (или широкогорлую колбу Эрленмейера) содержащую приблизительно 1 литр абсолютного этилового спирта (Прим. 6). Коричневый раствор нагрет до кипения на нагревательной плите, в течение этого времени наблюдаются обильные выделения газа (Прим. 6). Раствор фильтруют горячим, оставляя малое количество нерастворимого материала. После охлаждения фильтрата в ванной со льдом и солью, продукт получен как красивые белые кристаллы, которые собраны на воронке Бюхнера и высушены в вакуум-эксикаторе с пятиокисью фосфора (Прим. 7). Выход чистого продукта, плавящегося в 201.5-203С - 227-272 г. (67-80 %).
После испарения одной трети фильтрата и охлаждения в ванне со льдом и солью получили еще 33-69 г. (10-20 %) чистого продукта. Полный выход - 296-305 г. (87-90 %).

Примечания
1. и 2. неинтересные
3. Непрерывное и эффективное охлаждение необходимо, чтобы предотвратить слишком энергичное выделение диоксида серы и потери хлористого тионила с вытекающими газами. Охлаждение также предотвращает слишком высокую температуру реакции. Реакция идет гладкоо, если температура сохраняется ниже 50С.
4. Примите меры чтобы капельная воронка не забилась твердым продуктом. Желательно чтобы конец капельной воронки находился в таком положении, что капли b-диметиламиноэтанола падали непосредственно в хлористый тионил и не стекали по стенкам колбы. Реакция должна быть выполнена в эффективной вытяжке или с подходящей ловушкой, чтобы удалить вредный сернистый газ.
5. Реакционная смесь может размешиваться в течение более длительного времени и может быть оставлена на ночь - это не повлияет на выход.
6. Этиловый спирт не только преобразовывает избыток хлористого тионила в газообразные продукты (сернистый газ, хлористый водород, и хлористый этил), но также служит как растворитель для перекристаллизации продукта. Проверяльщики нашли что, приблизительно 80 % продукта можно лить непосредственно в 800 ml. этилового спирта, 200 мл. теплого этилового спирта используют чтобы растворить продукт остающийся в колбе. Это объединяют с главной частью.
7. Продукт гигроскопичен, особенно во влажном воздухе. Он должен быть высушен в вакуум-эксикаторе, чтобы предотвратить формирование гидратированных форм.

не так все просто...
 
Войдите или зарегистрируйтесь для ответа.
Сверху Снизу